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生物利用度控制——皮肤靶向作用的药物和化妆品

2020-06-21 14:32阅读：

http://blog.sina.cn/dpool/blog/u/1225410132

生物利用度控制——皮肤靶向作用的药物和化妆品（系列探讨二）

从2003年开始，本人通过综述和著作（图1）介绍关于靶向药物的进展，涉及肝、脑、肾、结肠、肺、淋巴、癌、病毒和骨的靶向药物。近10年来，随着研究的深入全球的研究者开始关注皮肤的靶向药物，包括化妆品。
本人从百度下载了一张皮肤结构的示意图2，虽然未显示细微的构成，但可以帮助我们理解有关的论述和问题。

生物利用度控制——皮肤靶向作用的药物和化妆品
图2：皮肤的结构

生物利用度是指活性药物进入体循环的速度和数量。对皮肤靶向作用的药物而言，它的意义在于到达作用部位以至靶标的位置，即优化药物的化学结构、理化性质，以达到生物利用度的最大化，还包括与靶标的相互作用和新靶标的发现。
本人认为，化妆品原料创新的理论和方法可以借鉴药物创新。生物利用度控制以及对皮肤靶向作用的理论和实践在化妆
品创新中有以下若干方面的进展。
1. 皮脂腺路径的靶向药物
局部皮肤靶向是制药和化妆品工业的兴趣所在。局部施用的物质基本上具有三种渗透到皮肤中的可能性：跨细胞（transcellular）,、细胞间（intercellular）和毛囊（follicular）。由于毛囊仅占整个皮肤的0.1%，因此跨毛囊路径在很大程度上被忽略了。毛囊是一种结构复杂的皮肤附件，其中包含许多可产生高度特异性蛋白的细胞类型。毛囊处于一个连续的周期：生长期（anagen）为毛发生长阶段，退化期（catagen）为退化阶段，休止期（telogen）为静止阶段。尽管如此，由于毛囊深入真皮层，因此处于皮肤之下的毛囊优于透皮途径，对皮肤的渗透和吸收能力更高，具有巨大的治疗潜力。在皮肤病案例和化妆品中，输送到汗腺或毛皮脂腺单元对药物的有效性是至关重要的。皮脂腺单元中积累的增加，可更有效地治疗脱发、痤疮和皮肤癌，提高美容物质和营养素的效果。因此，本文综述了多种药物的给药系统，包括脂质体、类脂质体（niosomes）、微球、纳米粒、纳米乳、脂质纳米载体、基因治疗等，并讨论了最新研究的成果。我们还回顾了历经研究的毛皮脂腺传输的药物。
2. 脂氧素A4，一种潜在的皮肤靶向抗炎药
本研究探讨了脂氧素lipoxin A4（LXA4）的抗炎作用以及在正常人皮肤角质形成细胞（KCs）和成纤维细胞（Fbs）中受体ALXR的表达。KCs和Fbs稳定地表达ALXR，ALXR与其同源内源性配体LXA4相互作用，从而诱导其抗炎作用。已经证实，LXA4对KCs和Fbs中促炎细胞因子IL-6和IL-8的表达具有抑制作用。因此，LXA4可能是治疗皮肤炎性疾病如牛皮癣的一种新的治疗策略。
3. 在活性物质的黑色素生成（melanogenesis）途径中发现李属植物的皮肤-美白剂和分子靶标
在我们寻找新的皮肤-美白（skin-​whitening）物质的研究计划中，用抗酪氨酸酶方法，从一些李属植物中筛选出花提取物。在供试植物中，桃花表现出最强的抑制活性。此外，桃花还显示对大鼠melanoma细胞中melanogenesis的抑制作用，其活性成分为阿福豆苷和黄烷酮、柚皮素。首次揭示了通过抑制p38蛋白激酶的磷酸化来抑制酪氨酸酶蛋白的表达。这些发现表明，这些化合物可能成为皮肤美白剂的新分子靶标的物质。
4. P-蛋白：皮肤美白剂（skin-​whitening）的新靶标
皮肤色素沉着是人类最明显的表型特征，它受到许多因素的调节。尽管最近的研究有一些进展，但对黑色素生成(melanogenesis)的整个过程仍未完全了解。人类色素沉着涉及400多个基因，其中之一是粉红眼稀释基因（p-gene）。P-基因突变会导致人眼皮肤白化病2（oculocutaneous albinism-​2）（OCA-2）。
眼皮肤白化病-2（OCA-2）是导致皮肤黑色素（melanin）缺失一种疾病。黑素体（melanosome）是一种产生黑色素的细胞器，P-蛋白位于黑素体中，是已知的导致OCA-2白化病的缘由。但是我们也注意到，由siRNA引起的对p-蛋白转录的影响能够减少黑色素的量，也降低了真黑色素（eumelanin）的比例。
p-基因的功能，其产物（p-蛋白）具有作为开发新一代化妆品的潜力。虽然OCA-2型白化病不利于个人健康（身体或精神），但这只是皮肤病的最低致病类型。大多数病人随着年龄的增长会出现皮肤色素沉着。我们实验室以前的研究和其他研究人员证明，在OCA-2中，这种转变不会导致任何严重的细胞异常。相反，这种转变能够降低黑色素含量。调节p-蛋白的功能可以提供一种开发靶向化妆品的方法。
5. 脂肪细胞靶向的水溶性壳聚糖，用作防皱的化妆品或皮肤科药物
本发明涉及以脂肪细胞为靶点的水溶性壳聚糖，用于防皱的化妆品或皮肤科药物。该水溶性化合物的pH值低于8.5，壳聚糖乙酰化度低于30%。与混合物和/或水溶液的总重量相比，它的壳聚糖含量在1.5-2%之间。用于外科、药物、整形外科、血管学和化妆品用途，用于治疗或防止皮肤老化。
6. 皮肤美白剂的靶向胶囊
本发明涉及包含皮肤美白化合物的靶向微胶囊或纳米胶囊。该皮肤美白化合物用肽作为黑素皮质素1（MC1）受体激动剂，以黑色素细胞为靶，将所述的肽偶联至微胶囊或纳米胶囊的外表面。本发明还涉及使用所述微胶囊或纳米胶囊对皮肤黑斑进行美容预防和/或美容治疗，以及化妆品的组合物。包括所述微胶囊或纳米胶囊，将MC1受体激动剂肽耦合到微胶囊或纳米胶囊，作为皮肤美白化合物的肽。
上述6个方面显示了药物和化妆品的皮肤靶向作用的进展，为研发新一代的靶向药物和化妆品提供了思路和方法。
生物利用度控制——皮肤靶向作用的药物和化妆品
图1：我的著作（2008）

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