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糖尿病治疗上市公司研究之研发前线

2018-04-01 15:15阅读：

http://blog.sina.cn/dpool/blog/u/1171924643

近期重新对糖尿病的治疗及相关上市公司的药物布局进行了研究，这次的深度超越以往，借助正在备战生物奥赛的娃提供的生物教材，努力推进到了分子结构的学习，花费了大量精力。现准备逐步把收集到的一些基础资料汇总于此，以便温故而知新，跟踪以完善。
由于糖尿病属于需要终身服药的大病种，各大相关医药公司具备巨大的研发动力，其治疗药物体系也较为复杂，按照常用分类法分为口服降糖药、胰岛素及类似物两大类。
一、口服降糖药
下面这张口服降糖药汇总表来自于西南证券长达129页的恒瑞医药研报。大量的研报仅有4到5页，且对同一主题的表述大同小异，这份恒瑞的研报算得上是研报中的良心巨制了。这张表汇总得较为全面，但也被处女座的我努力挑了一些刺：如表中提及的反应性滴血糖症应为反应性低血糖症，又比如其中的GLP-1 受体激动剂，目前市场上基本还都是注射剂（也许可以暂时把分类改为非胰岛素类和胰岛素类），华东医药2017 年获得口服 GLP-1 受体激动剂 TTP273 独家许可，目前在美国已完成 IIb 期临床研究，这个后面再整理。瑕不掩瑜，先看此表：
口服降糖药
 代表药品
 作用机制
 适应症



胰岛素促泌剂



磺脲类

格列齐特、格列美脲
 作用于胰岛β细胞膜上磺酰脲受体而促进胰岛素释放。
 β细胞较好的 2 型糖尿病患者；非肥胖的 2 型糖尿病患者；肥胖的2 型糖尿病患者在用二甲双胍血糖控制仍不满意者

非磺脲类
瑞格列奈，那格列奈
 使胰岛β细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加，此过程诱导β细胞分泌胰岛素。
 用于经饮食控制后，仍不能有效控制血糖的 2 型糖尿病病人


双胍类

二甲双胍片（格华止）
 直接作用于糖的代谢过程，促进糖的无氧酵解，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用， 保护已受损胰岛β细胞功能。
 轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选，与胰岛素合用治疗 1 型糖尿病患者

α-糖苷酶抑制剂
阿卡波糖，伏格列波糖
 可逆性抑制小肠粘膜的α-葡萄糖苷酶活性， 降低消化复杂多糖和蔗糖速度，延缓葡萄糖吸收。
 2 型糖尿病，糖耐量低减者，反应性低血糖症，联合胰岛素治疗 1 型糖尿病

噻唑烷二酮类
吡格列酮、罗格列酮
 降低靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素的抵抗适应症。
 2 型糖尿病患者，非糖尿病胰岛素抵抗状态的患者。



GLP-1 受体激动剂

艾塞那肽、利西拉来、利拉鲁肽
 通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛 β 细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激 β 细胞的增殖和分化，抑制β 细胞凋亡，从而增加胰岛 β 细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌。
 适用于成人 2 型糖尿病患者控制血糖； 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者， 与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

SGLT-2 类抑制剂
卡格列净、达格列净
 通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，来增加尿糖的排出，从而治疗 2 型糖尿病。
 适用在有 2 型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。



DDP-4 酶抑制剂
阿格列汀、利格列汀、吉格列汀和替格列汀
 抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性 GLP-1 和 GIP 的水平，促进胰岛 β 细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛 α 细胞分胰高血糖素。
 单药治疗，配合饮食控制和运动，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制；与二甲双胍联用，当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，可与二甲双胍联合使用， 在饮食和运动基础上改善 2 型糖尿病患者的血糖控制。
这张表里面，前面四大类是糖尿病患者传统用药，它们的用量比重在整个糖尿病药物的需求量中是逐步降低的态势。最后三类都属于新药范畴，国内用量还比较少且主要是国外产品，其用量比重属于上升期，也是目前国内药企争相研发的对象。
看一下具体数据:2015年全球市场胰岛素占比 57%，为规模最大细分糖尿病用药。DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂和 SGLT-2 抑制剂这三类基本占据剩余份额，传统口服降糖药占比已不足 5%。2016 年样本医院数据显示，我国糖尿病市场胰岛素占比 43%，传统口服降糖药占比， 51%新机制药物占比 6%。2017年数据尚未收集到，但总体看国内传统口服降糖药仍据半壁江山，新药空间广阔。
三类新药中，GLP-1受体激动剂是“老大”，被誉为“综合实力”最强的降糖药，其疗效和用药益处显著，未来将成为继胰岛素之后的第二大糖尿病药品。GLP-1受体激动剂通过增加肠促胰素浓度来促进胰岛素分泌，促进β细胞增殖和再生，增加外周组织的胰岛素敏感性，延缓胃排空，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。相比于其他降糖药，
GLP-1类药物的三大优势在于：显著降低HbA1c的同时降低餐后血糖；显著降低体重；心血管益处。
GLP-1又有多品种，其中利拉鲁肽为性价比之高，当前销量最大；索玛鲁肽则疗效最优，前景光明。所以将重点关注国内关医药公司在这两种剂型的研发推进情况。
对上表中的每一种药物结构及作用机制，国际国内市场占比情况，均做了资料收集和学习，后面会把资料慢慢增补上来。
下一篇重点汇总胰岛素类注射剂的相关资料。




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