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猫肥大细胞瘤

2014-04-18 23:03阅读：

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猫肥大细胞瘤 Feline Mast Cell Tumors
Carolyn J. Henry, DVM MS DACVIM; Chamisa L. Herrera, DVM
黄自颖 [译] （无锡派特宠物医院）
肥大细胞瘤（Mast cell tumors，MCTs）源于肥大细胞的肿瘤性增生，是犬最常见的皮肤肿瘤，同时也是猫第二常见的皮肤肿瘤。目前犬肥大细胞瘤的研究报道较多，治疗方案明确，判定预后也较为容易。但是有关猫肥大细胞瘤的文献资料却较少，因此许多临床医师对之并完全了解，甚至常误将其与犬肥大细胞瘤进行一样看待和治疗。事实上，猫与犬的肥大细胞瘤疾病在组织病理学变化、生物学特性、治疗方法和预后等方面都存在较大差异，本综述特将目前猫肥大细胞瘤的最新临床知识以及可能的新治疗手段进行一下总结。
1 肥大细胞瘤组织学分类及相关生物学行为
肥大细胞瘤占猫所有肿瘤病例的2–15%，根据其解剖学部位可将之分为皮肤型和内脏型。猫肥大细胞瘤主要是皮肤型的，尽管内脏型肿瘤的发生也可能与由皮肤型肿瘤引起的损伤有关。肥大细胞瘤是猫第二常见的皮肤肿瘤。而且皮肤型肥大细胞瘤最常见发生部位是头部、颈部和躯干（如图1-3），其在组织学上又被分为两类：肥大细胞性和非典型性（以前也曾被称为组织细胞性）。与非典型性相比较，肥大细胞性肥大细胞瘤更为常见，且后者又被进一步化分为分化良好型（较为紧实）和分化不良型（以前称为
多形型或弥散型）两类。
猫肥大细胞瘤

图1 下唇部存在明显皮肤型单个肥大细胞瘤的1.5岁的家养长毛猫
肿瘤细胞已淋巴结转移，该患猫已经存在弥散性皮肤病变及循环性肥大细胞。
猫肥大细胞瘤
图2 一只猫的单侧眼角肥大细胞瘤
眼周肥大细胞瘤与其他部位的肥大细胞瘤相比，复发率可能较低，但是这类肿瘤的大小及其所在位置限制了手术治疗方法的选择。
猫肥大细胞瘤
图3 头部、颈部和躯干均存在弥散性分布、分化不良型肥大细胞瘤的患猫
分化良好型肥大细胞性肥大细胞瘤表现为局限性、无包囊的包块，由具较低有丝分裂活性、硬粒片层排列大小一致的圆形细胞构成，是最常见的猫肥大细胞瘤组织学类型，约占猫皮肤型肥大细胞瘤病例的60%。而肥大细胞性分化不良型肥大细胞瘤（即多形型）较为少见，约占猫所有皮肤型肥大细胞瘤病例的不到28%，且以形态多样、存在单核或多核巨细胞为特征，这类肿瘤常侵袭真皮层以及皮下组织，并通常包含有嗜酸性粒细胞。大多数病例中猫肥大细胞瘤肿瘤细胞有丝分裂率非常低，在10倍物镜视野下见到的有丝分裂率低于1%。肿瘤细胞的有丝分裂率对猫皮肤型肥大细胞瘤的这一亚型来说是具有预后判定意义的，因为那些存在高有丝分裂率分化不良型肿瘤的猫患的更有可能是生物学行为上的恶性肿瘤。
犬皮肤型肥大细胞瘤在组织病理学上的分级采用的是Patnaik等在1984年所推荐的标准，目的是为预测患犬的存活时间和预后（参见附表2）。目前未有证据能表明此分级标准对猫皮肤型肥大细胞瘤的疾病预后也有指导意义。当前已有几个分级方案被提出去用于对猫肥大细胞瘤进行分级，但没有一个方案被广泛接受或被证明能可靠地用于患猫预后判定。
非典型肥大细胞瘤占猫所有肥大细胞瘤疾病的10-20%，且最常见于小于4岁的年轻猫。这类肿瘤并非真的由组织细胞过度增殖形成，而是源于非颗粒状肥大细胞非典型的群集。此型肿瘤已被报道见于两窝不到6个月龄的暹罗猫。肿瘤通常表现为小的、无包囊的、深入真皮层或皮下组织的包块，在头部出现时可能为一组丘疹结节样病灶，这些肿瘤结节在经过一段时间后会自然消退，据报道通常是在诊断后4-24个月内，而且在局部涂擦或注射给予皮质类固醇激素常不能改变疾病进程或加速包块消退。
内脏型肥大细胞瘤最常影响的脏器是脾脏（如图4），占猫所有脾脏疾病的15–26%。消化道是内脏型肥大细胞瘤另一个常见发生部位，同时肥大细胞瘤也是猫第三常见的肠道肿瘤。内脏型肥大细胞瘤可能与继发的皮肤型大细胞瘤有关。非皮肤型肥大细胞瘤被报道的其他常见发生部位包括肝脏、淋巴结和鼻腔。
猫肥大细胞瘤

图4 脾脏型肥大细胞瘤患猫的显著增大、斑驳的脾脏
诊疗相关性：猫肥大细胞瘤是兽医全科医院的医师经常会遇到的疾病，是猫脾脏肿瘤的最常见类型、皮肤肿瘤的第二常见类型、肠道肿瘤的第三常见类型。治疗方法及预后由于肿瘤的具体发生部位以及组织学类型的不同而有较大差异。
临床挑战性：尽管根据细胞学或组织学检查对此病做出诊断常比较容易，但是该病组织学类型的多样性、相关分级标准的缺乏以及基于解剖学部位的肿瘤生物学行为的差异，使得对猫肥大细胞瘤不同病例做出预后判定变的非常困难。这点与犬肥大细胞瘤疾病是非常不同的，因为在犬此类肿瘤的分级标准已经建立，而且可以依据这个标准对临床上患病犬的预后以及其应该接受的护理标准做出决定。
诊疗情况：由于此病较为常见，全科医师经常会遇到猫肥大细胞瘤病例。在多数情况下，医师都能够对此病作出诊断和处理，无需转诊。
循证医学：目前可供参考去确定猫肥大细胞瘤最佳治疗方案的临床研究资料和证据是非常有限的。绝大多数被推荐的治疗方案都是基于有限的临床病例报告或对疾病的回顾性研究报道。最近随着受体型络氨酸激酶抑制药物被引入兽医药市场，当前已有一些关于这些药物在猫使用的新研究报告，并且新的治疗选择也将会陆续出现。
病征：猫被诊断出肥大细胞瘤的平均年龄因肿瘤类型及发生部位不同而有较大差异。所有类型肥大细胞瘤被诊断出的平均年龄是8.6-11岁，尽管非典型皮肤型肥大细胞瘤经常发生于年龄更小的猫（＜4岁）。据报道，暹罗猫是容易于发生各类型肥大细胞瘤的有倾向性的猫品种。以前也曾有报道称公猫的发病率高于母猫，但此项报道并未得到随后其他研究资料的证实。
2 诊断
肥大细胞瘤常通过对包块细针抽吸样品的细胞学评估进行确诊。典型的肥大肿瘤细胞包涵有异染性颗粒，且这些颗粒比在其他细胞内的颗粒要小（见图5）。对于内脏型肿瘤病例，受侵袭器官的超声影像表现可能有助于进行细针抽吸采样的细胞学评估。超声检查时，患猫脾脏可能呈现色彩斑驳、上有结节或脾脏形状不规则，淋巴结常表现低回声，以及畸形或肿大，而受影响的肠道常表现肠壁分层消失。对疑似内脏有肥大细胞瘤的患猫进行穿刺时必须小心操作，因为可能引起肥大细胞脱颗粒从而导致导致患猫死亡。在穿刺取样前应给予患猫抗组胺药物，笔者建议使用苯海拉明。
对所有存在内脏型肥大细胞瘤的患猫都应进行完整的临床分级（见表1），对那些有多个皮肤包块、腹部明显异常、有系统性疾病临床表现的患猫，或当患猫肿瘤的临床生物学行为或组织学表现不典型时，同样应进行完整的肿瘤临床分级。完整的分级应当包括血常规检查、血液生化分析、血液凝集测试以及骨髓穿刺检查。对胸部以及腹部进行影像学检查（X线、超声）有助于判断有无胸腔和腹腔积液，已经发现三分之一患有内脏型肥大细胞瘤的猫存在胸腔或腹腔积液。腹部超声也有助于鉴定器官巨大症或用于指导有异常回声反射器官的细针抽吸采样。此外，超声检查也能用于进一步识别那些可能改变医师治疗方案的并发病，特别是当肥大细胞瘤最终治疗方案花费昂贵或是侵入性的时候。
表1 猫肥大细胞瘤临床分级方案
分级
 标准描述
0
 一个肿瘤，但能完全从皮肤上切除
Ⅰ
 一个局限于皮肤的肿瘤，无局部淋巴结转移
Ⅱ
 一个局限于皮肤的肿瘤，已转移至局部淋巴结
Ⅲ
 有许多肿瘤或多个大的深部浸润性肿瘤，有或无局部淋巴结转移
Ⅳ
 一个或多个肿瘤，已向距离较远的其他部位转移
亚分级a
亚分级b
 无临床症状
已经出现临床症状
猫肥大细胞瘤

图5 猫肥大细胞瘤典型的细胞学表现，胞浆内异染颗粒很容易识别
循环系统存在肥大细胞是猫患有肥大细胞瘤时的一个常见特征，可通过白细胞层涂片检查来确定。循环肥大细胞在人工血涂片常规计数检查时也可能会被明显见到。当出现循环肥大细胞时应考虑是猫肥大细胞瘤疾病的可能，因为临床上正常的猫或无肥大细胞瘤相关疾病的猫是不太可能在白细胞层涂片检查时表现肥大细胞阳性的。有人可能会认为，对有单个皮肤肥大细胞瘤而且无证据表明已有淋巴结转移的患猫，在进行手术摘除肿瘤以是不需要进行完整的肥大细胞瘤临床分级的。然而，白细胞层涂片检查阳性已经被报道见于有单个皮肤肿瘤结节的猫，而且这可能预示着患猫机体存在比刚开始检查时所发现的更为广泛性的肿瘤。因此对于此类病例，按照上述标准做进一步肿瘤临床分级也是非常必要的。基于白细胞层涂片检查循环肥大细胞评估在诊断猫肥大细胞瘤方面明显的特异性以及在最终诊断结论和治疗方案确定上的潜在价值，笔者和其他学者一样，认为应当把此项检验作为对所有猫肥大细胞瘤新病例进行治疗之前病况检查中的一个常规项目。
副肿瘤综合症：肥大细胞瘤已经被发现与猫的几个副肿瘤症状有关。由肿瘤肥大细胞的噬红细胞作用引起的继发性贫血已被报道见于一只同时患有皮肤和内脏肥大细胞瘤的猫。该猫在手术摘除脾脏后贫血症状消失，证实这一副肿瘤症状源于红细胞比容降低。但是患有肥大细胞瘤的猫出现贫血的情况更常见于炎性疾病或是由胃肠道溃疡引起。因此，在得出贫血是肥大细胞瘤副肿瘤并发症的结论以前，应当排除其他可能引起贫血的疾病。嗜酸性粒细胞性胸膜腔和腹腔积液，与外周血液中嗜酸性粒细胞增多症一起，已被证明是一只肥大细胞瘤患猫的副肿瘤症状。当然，在猫引起嗜酸性粒细胞增多的其他病因还包括寄生虫病、变态反应性疾病、嗜酸性粒细胞增多综合征以及嗜酸性粒细胞白血病等。因此，嗜酸性粒细胞增多不应该被推定就是继发于肥大细胞瘤，除非其他病因都能够被排除。
3 治疗
3.1 组胺阻断
抗组胺药物（H1、H2阻断剂），与一种质子泵抑制剂一起或单独，应当被考虑用于所有存在眼观或显微可见肿瘤病变的患猫。法莫替丁和苯海拉明可在根据细胞学检查结果作出诊断的时侯开始使用，在手术后肿瘤完全去除被证实以后停药。但对于内脏型肥大细胞瘤患猫来说，这些药物应该被终生使用。
3.2 手术切除
在可行的情况下，手术切除可作为猫肥大细胞瘤治疗时的一个选择。尽管肿瘤手术切除是否完全，可用于犬皮肤型肥大细胞瘤治疗效果的预判，但目前看此方法却并不适用于猫皮肤型肥大细胞瘤疾病，虽然研究报告很多，但这些报告都未能证明肿瘤手术切除完全性与猫肥大细胞瘤复发率之间有无关系。据最近一项报道的统计，高达1/3皮肤型肥大细胞瘤患猫的病情会复发，无论手术切除的是否彻底。据报道，眼周肥大细胞瘤的复发率较低（<5%），但此报道也未能表明手术切除完全性与疾病复发率之间存在关系。脾切除术被推荐用于脾脏肥大细胞瘤患猫，此项手术可通过开腹或使用腹腔镜完成。尽管手术摘除肿瘤也已被一些人推荐用于肠道肥大细胞瘤的治疗，但这类病例患猫的术后总体预后很差。对于有组织硬化病变的肠道肥大细胞瘤患猫更是如此，猫接收手术治疗后的存活时间基本很少有超过两个月。
3.3 放射疗法
对于皮肤上有单个或多个肥大细胞瘤猫病例，已有用锶90照射替代手术治疗的报道。在单个肿瘤的病例，有1/35（3%）的患猫病情出现复发，远低于被报道的术后疾病复发率。两种治疗方法之间存在此差别的原因目前并不清楚。然而，由于该报告是一项回顾性研究，因此在肿瘤病例的选取上可能存在一些问题。
3.4 化学疗法
对于许多猫肥大细胞瘤病例，是否需要应用化学疗法介入治疗目前是有争议的。在关于肿瘤治疗效果的公开报道中，I、II、IIIa级肿瘤患猫很少有因肥大细胞瘤而死亡的，在仅进行手术切除后一般都能长期存活。即便是患有脾脏肿瘤和全身性肿瘤疾病的猫，仅仅摘除脾脏后患猫的平均存活时间就为12-19个月。
一项对38个病例进行的回顾性研究显示，洛莫司汀，一种口服烷化剂，在猫肥大细胞瘤治疗方面的表现不错。这38个病例中有26只猫患的是皮肤型肥大细胞瘤，其余12只猫有7只其肥大细胞瘤发生部位为肠系膜淋巴结，2只为肝脏，2只是胃肠道，还有一只猫是多个内部脏器。洛莫司汀的靶剂量为50–60mg/m2，口服，最初给药两次之后的平均用药间隔时间为4个月。完全或部分起效的有19例（50%），包括10例原发性皮肤肥大细胞瘤，和9例非皮肤型肥大细胞瘤。洛莫司汀在猫的剂量限制性毒性作用为中性粒细胞减少。肺脏毒性则被报道见于两只接受多个剂量洛莫司汀治疗的患猫（累及剂量200–400mg/m2）。因此，进行洛莫司汀化疗的患猫应该被密切监控以看是否存在骨髓以及肺脏毒性。
其他用于猫肥大细胞瘤治疗的化疗药物包括长春碱、环磷酰胺、苯丁酸氮芥以及二氯甲基二乙胺（氮芥）。这些药物在使用前都未进行过前瞻性研究评估，目前被报道有猫肥大细胞瘤治疗效果的是长春碱和二氯甲基二乙胺（氮芥）。
3.5 受体型酪氨酸激酶抑制
在2007年随着美国辉瑞公司推出抗肿瘤药物磷酸Toceranib（Palladia），第一种受体型酪氨酸激酶抑制剂被美国食品药品管理局（FDA）批准使用于兽医临床上的犬，而这可能会成为对肥大细胞瘤患猫进行系统性治疗的一种新的途径。
酪氨酸激酶是细胞膜结合型生长因子受体，当发生突变时，可引起细胞不受控制的增殖（即肿瘤性增殖）。受体型酪氨酸激酶c-kit（CD117）基因的一个突变，曾报道见于一些患有肥大细胞瘤的犬，近年来研究发现此基于突变也见于52–92%的患有皮肤型肥大细胞瘤的猫。另有一项报告显示，身上存在几个肿瘤的患猫对一种人用受体型酪氨酸激酶抑制药物，甲磺酸伊马替尼（格列卫，瑞士诺华制药），治疗反应良好。马赛替尼（Masivet，法国AB Science制药），已经被FDA有条件地批准使用于临床上的犬，在猫上使用的安全性评估研究也已经在一组健康的受试猫身上被进行过。此药物需要进行剂量调整的副作用包括蛋白尿（见于10%接受试验的猫）和嗜中性粒细胞减少（见于15%被给药猫）。大部分接受此项试验的猫（65%）出现过I级呕吐或腹泻，但这些症状均在未进行剂量调整的情况下消失。对脾脏型肥大细胞瘤患猫进行的一项研究未发现存在c-kit基因突变，说明对于此解剖部位的肿瘤使用酪氨酸激酶抑制药物进行治疗可能是没有多少作用的。以上这些研究提示受体型酪氨酸激酶抑制剂可以用于选择性类型猫肥大细胞瘤疾病的治疗，但到目前为止，还未见有大规模的前瞻性临床试验被进行，以去评估这些药物在猫肥大细胞瘤治疗上的真正潜力。
4 预后
大多数单个皮肤型肥大细胞瘤的患猫预后良好。对肥大细胞性肥大细胞瘤进行手术切除通常是治愈效果的且复发率和转移率低，即使切除时取组织病理学上最小的外科手术边缘。最可能发生转移的是肥大细胞性、分化不良、细胞分裂活性高的肥大细胞瘤。对这类较为少见的肿瘤，在手术治疗时应该切除肿瘤以及其附近更大范围内的看似正常的组织，并且对其发生转移的可能性进行慎重全面评估。对非典型性肥大细胞瘤进行诊断较为困难，由于其独特的细胞学外观。然而，这类肿瘤通常被认为是良性的，将自然消退。兽医师在遇到皮肤上有多个肥大细胞瘤的患猫时应非常小心，因为这可能是内脏型肿瘤已经发生转移的结果。内脏型肥大细胞瘤患猫的预后取决于瘤体所在部位。脾脏肥大细胞瘤患猫通过手术摘除病变脾脏能长期存活，但肠道型肥大细胞瘤病例一般预后不良，这类肿瘤通常会发生转移。
5 病例评析
5.1 病例介绍
乔伊，7岁雄性海豹重点色布偶猫，已去势，因皮肤出现多个包块到笔者所在医院检查就诊。据主人描述，该猫尾巴上曾经长出几个无被毛的皮肤包块，但这些包块在此次来诊之前的3年时间内在未进行治疗的情况下自行消退。但是9个月前，尾巴上的包块再次出现，并逐渐蔓延至两只后腿，现在包块已经遍布全身皮肤。另外，在乔伊粪便中发现开始带有急性出血和粘液。
5.2 体格检查
该猫活泼、警觉、反应敏捷，体温38.3˚C，脉搏160次/min，呼吸36次/min，体况评分8（9分制）。小的、肉色的、无毛的皮肤结节弥散性分布于整个体表（见图6）。心肺听诊未见异常。腹部触诊同样未见异常。
猫肥大细胞瘤

图6布偶猫乔伊罹患肥大细胞瘤的初始表现
5.3 病情评估及初步处理
对几个皮肤包块进行了细针抽吸取样的细胞学检查，结果与肥大细胞瘤疾病相符（见图7）。考虑到该患猫的皮肤肥大细胞瘤已经扩散至全身皮肤，遂对其进行了完整的肿瘤临床分级。血常规检查、血液生化分析、尿液分析的各项指标检测值均位于正常参考值范围内。胸部、腹部X线检查也未见到胸膜腔和腹腔积液以及其他明显的异常。腹部超声检查也未见到内部脏器有明显的肿瘤。白细胞层涂片检查结果显示无肥大细胞增多现象存在。在给其开了法莫替丁、奥美拉唑以及强的松（2 mg/kg，24h口服一次）之后让主人带回家观察治疗，并叮嘱宠主在1个月后带其来复查。
猫肥大细胞瘤

图7 皮肤肥大细胞瘤患猫乔伊皮肤包块细针抽吸样品的细胞学检查
5.4 再次分级及手术治疗
在复查中发现，许多皮肤包块已经变成了红疹并且发生溃烂（见图8）。建议再次进行肿瘤病况临床分级。这次白细胞层涂片检查的结果是阳性，即存在循环肥大细胞，提示布偶猫乔伊的皮肤型肿瘤已经出现系统性转移。腹部超声见脾脏明显肿大。提前给予苯海拉明处理后，对该患猫进行了超声指导下的脾脏细针抽吸取样的细胞学检查，最后结果与脾脏肥大细胞瘤相符（见图9）。向主主建议通过手术摘除患猫病变脾脏，因为考虑到此前的一些临床研究报告称脾脏肥大细胞瘤患猫在进行脾脏摘除术以后可以长期存活，即便是肿瘤细胞已经发生转移。手术过程中发现，该猫脾脏外观和形状严重异常，同时肝脏表面也有一肿瘤结节并被切除。肝脏和脾脏病变样品的组织病理学检验结果与肥大细胞瘤相符。
猫肥大细胞瘤

图8 进行疾病复查时的布偶猫乔伊，可见其肿瘤病变呈更为广泛的弥散性分布
猫肥大细胞瘤

图9 脾脏细针抽吸样品的细胞学检验（x1000）
5.5 随访
回访发现，布偶猫乔伊的皮肤病变在切除脾脏后继续发展，因此给予其口服一种受体型酪氨酸激酶抑制药物，但不幸的是该猫遭受了此药副作用的折磨，主人决定中断了治疗。笔者写这篇文章时，距该猫首次前来就诊已经过去14个月的时间，现在乔伊的疾病继续在皮肤肥大细胞瘤水平发展，尽管其生活质量依然还不错。
5.6 此病例给我们的启示
虽然布偶猫乔伊的肿瘤病情发展并不像许多古老报道中所描述的猫皮肤型肥大细胞瘤疾病那样典型，但是现在皮肤型肥大细胞瘤患猫发展出内脏型肿瘤这样的病例已经被报道越来越多的见于当下的文献和资料中。因此，完整全面的肿瘤临床分级，包括白细胞层涂片检查评价，应该被推荐用于皮肤上有多个肥大细胞瘤的猫，或则那些表现出包括贫血和或黑粪等全身性症状的肥大细胞瘤患猫。
6 小结
6.1 肥大细胞肿瘤是猫的一种常见肿瘤，全面了解其组织学亚型和解剖学分类可以帮助猫科医师在无需转诊的情况下对大多数此类临床病例进行有效管理。
6.2 任何患有肥大细胞瘤的猫，如果其肿瘤在解剖部位上呈弥散性分布，或则瘤体生长迅速，或由于肿瘤而出现了系统性疾病，或据组织学检查发现肿瘤分化程度很差，那么对于这样的患猫在进行特定治疗之前均应进行完整全面的肿瘤临床分级，并且分级时应当包括有白细胞层涂片检查评估。
6.3 抑制组胺释放对于任何患有眼观或显微检查可见肥大细胞瘤的猫都是非常重要的，因为这有助于防控由肥大细胞脱颗粒而引起的各种并发症。
6.4 受体型酪氨酸激酶抑制药物的出现可能为猫肥大细胞瘤选择性病例的治疗提供了一条新的途径。
（来源: Journal of Feline Medicine and Surgery, Volumn 15, Issue 1, pp41-47, 2013）

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