科学新观四：羧基活化转化的机理及其在化学与生物体系中的应用
2016-09-07 15:41阅读：
鲲鹏驹（欢迎关注微信公众号“鲲鹏驹的奇思怪谈”）
一、研究背景与课题：
羧基广泛存在于生物活性小分子、大分子和人工合成分子中。由于羧羟基不是好的离去基团
, 而其羰基本身的亲电性也不够强,
因此羧基很难直接与相应的胺和醇类反应以制备羧酸衍生物。羧基活化及后续转化反应是有机化学与生物体系的重要问题之一，对其机理的深入研究分析具有重要意义。
国内外基础有机化学教材[1]、专业书籍[2]和研究[3]普遍停留在对羧基转化的试剂与过程的直观描述，缺乏对该过程深入的物理有机化学和机理讨论，存在的问题包括热力学动力学过程分析、各类缩合剂的物理化学意义与能量关系、缩合催化剂的作用等等，还存在一些“缩合剂”与“催化剂”混为一谈的情况[4]。而生物体系中的羧基活化更是缺乏对应的物理有机化学分析。该文基于基本物理有机化学和生物化学原理, pan
>用势能面图从动力学和热力学等两方面对羧基活化过程进行了讨论。意义有两个方面：首先，该文系统性分析了该过程中可能存在的过渡态与中间体，及缩合过程使用催化剂与否的影响。其次，该文列举并分析总结了化学活化和生物活化的实例。
三、该文观点与论据：
一般羧基的取代反应遵循亲核加成-消去机理，其过程可以概括为“两过渡态-一四面体中间体过程”[5]。该文按照是否使用缩合催化剂建立了两类模型。其一，羧基（R-COOH）在活泼的缩合剂作用下形成活化酰基化合物（R-CO-A），并进一步生成缩合产物（R-CO-P），包含两个“两过渡态-一中间体过程”。热力学分析知，好的活化离去基团A将稳定第一个的四面体中间体,同时又容易从活化产物上离去，即第一步的热力学、动力学均有利，第二步热力学有利，但可能不利于第二步的动力学（图1）[6]。典型的例子包括化学活化：酰卤、酸酐、酰基活化酯、酰基硫酯、活化酰胺和酰基叠氮等；生物活化：酰基辅酶A（CoA）、酰基磷酸[7]、酰基单磷酸腺苷（AMP）[8]、酰基内含肽自剪接（Intein）[9]等（封面图）。特别地，化学活化中，人们发展了兼具缩合剂和活化酰基的试剂，如六氟磷酸脲盐和六氟磷酸鏻盐等[10]。
图1：羧基活化机理的两个“两过渡态-一中间体过程”
图1：羧基活化机理的两个“两过渡态-一中间体过程”
其二，羧基（R-CO-OH）由活化酰基化合物（R-CO-A）首先生成催化剂负载的酰基（R-CO-C）,然后由（R-CO-C）转化生成产物（R-CO-P）。催化剂的引入正是为了通过引入第三个“两过渡态-一中间体过程”使得三个步骤的动力学都变为有利（图2）[11]。常见的催化剂如三苯基膦（PPh3）、咪唑、吡啶、对-二甲氨基吡啶（DMAP）、芳基硫酚等[12]。
图2：催化剂存在下羧基活化机理的三个“两过渡态-一中间体过程”
该文分析讨论了羧基活化转化反应可能的机理,讨论归纳出“稳定四面体中间体的电荷”和“具有较好的离去性质”是羧基活化试剂普遍具有的性质。期对羧基活化的物理有机化学教学及后续基于羧基缩合反应的科研有助[13]。
改写自“科学通报
2015,60,
3099-3105”
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