量子药物化学案例2-量子化学计算揭示传统药物阿司匹林共价结合靶点机制

上一篇文章中我们已经初步介绍了量子力学-分子力学组合（QM/MM）的多尺度模拟方法在共价结合靶点机制方面的应用，即维格列汀（VIL）和沙格列汀（SAX）药物与靶标DPP-4共价结合的生物化学机制，以及导致两种药物活性差异的原因。这是个多种药物对应一个靶点方面的案例，今天，我们再给大家介绍一个单个药物对应多个靶点方面的案例，即传统药物阿司匹林分别与靶点COX-1和COX-2共价结合的生物化学机制，以及导致活性差异的原因。
阿司匹林，也俗称乙酰水杨酸或者ASA，是一种古老而且经典的抗炎药，自诞生一个多世纪以来，被广泛的用于治疗炎症、发烧和疼痛等疾病。和其他的非甾体类抗炎药(NSAIDs)一样，阿司匹林主要是通过抑制COX-2靶点(图1)发挥抗炎的效果。但不同的是，阿司匹林在抑制COX-2靶点的同时，也能够抑制COX酶家族的另外一个靶点COX-1(图1)，而且其对COX-1的抑制活性还要高于对COX-2的抑制活性(二者相差10-100倍左右)，因此导致其在发挥抗炎的同时也产生一些其他的副作用(如胃溃疡副作用)。缺乏选择性通常被认为是阿司匹林最大的缺陷之一。尽管科研工作者在致力于开发阿司匹林样分子上做出了巨大的努力，以提高其对COX-2的选择性或降低对COX-1的选择性，但收获甚微，导致这种结果的一个关键因素就是我们对于这种选择性差异的产生缺乏结构功能上的认知。而QM/MM方法可以对这种选择性差异进行结构功能上阐述，正好可以填补这个认知。