黄山：磺胺类药、青霉素和噬菌体

2018-11-27 15:39阅读：

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黄山：磺胺类药、青霉素和噬菌体

图1
磺胺类药
19世纪末，从巴斯德到科赫，科学家终于发现千百年来祸害人类的元凶是致病的微生物，白喉、伤寒、肺炎、脑炎的病原体都在显微镜下一一显出了原形，但是对这些疾病的治疗仍然没有特效的药品。科学家们开始从各种化合物中寻找药物。一些上了年纪的人或许还记得磺胺类药物，这是现代第一种成功治疗细菌感染的化学合成药。
格哈德•多马克（Gerhard Domagk）1895年出生在德国，完成了医学学位之后，开始从事病理学研究，后来他被聘请建立一个特殊的药理学实验室，与两位化学家合作，一起研究试验相关的化合物对治疗疾病的有效性，多马克用化学家提供的几百种化合物进行了试验。
1931年，化学家研究出一些与偶氮染料有关的化学物，虽然在试管里对付细菌没有什么效果，但对实验室患病的小鼠显示出令人难以置信的抗菌作用，这种化合物被取名为百浪多息（Prontosil）。在接下来的三年中，多马克研究了百浪多息对链球菌和葡萄球菌的抗菌特性，在他把药物用于治疗人类的试验中还包括了他自己

6岁的女儿。他的女儿因从未经消毒的针头得了严重的链球菌感染，生命垂危，当时多马克对药物的效果还不确定，但还是给她用了百浪多息，结果奇迹出现了，她很快恢复了健康。多马克最终在1935年发表了他的研究结果。
随后，合成磺胺类药物迅速发展，如磺胺吡啶（SP）、磺酰嘧啶（SD）、磺胺噻唑（ST）、长效磺胺（SMP）等几十种药物开发出来，被用于治疗各种炎症及严重烧伤等疾病。还记得“消治龙”吗，它是上海信谊药厂出品的磺胺噻唑，“消治龙药膏”是当年中国最常见的家庭用药。
多马克发现磺胺药的抗菌特性使他获得了1939年的诺贝尔生理学或医学奖。但在当时纳粹的统治下，德国公民被禁止接受诺贝尔奖。多马克被盖世太保逮捕并被迫写信拒绝诺贝尔奖。后来多马克终于在1947年获得了奖牌，但奖金已经过期。
圭亚那于1995年发行纪念《诺贝尔奖基金会建立100周年》邮票小全张。其中之一的邮票是多马克（图1）。
现在磺胺药已经很少使用了，这是因为发现了青霉素和其它抗生素。

青霉素
利用霉菌和其它植物可以治疗某些感染在古埃及、古希腊就已经有所了解。相传早在2500年前，中国就使用豆腐上的霉菌来治疗疮疖等疾病。1640年，英国的药剂师已经有用霉菌治疗的记录。
1897年，法国的欧内斯特•杜森（Ernest Duchesne）发现有一种青霉（Penicillium glaucum）具有治疗疾病的特性，治愈了感染伤寒的豚鼠，并发表在1897年的博士论文中，当时他还只有23岁，默默无闻。获得学位后，他进入军队服务而无法继续从事这项研究。1901年，他与一位名叫罗莎•拉萨拉斯的女子结婚。两年后她死于肺结核，后来他自己也患上了肺结核，并于1912年去世，享年37岁。一直到他去世，也没有人注意到他的发现。

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图2
直到亚历山大•弗莱明获得诺贝尔奖5年后，杜森的成果才被认可。1974年，摩纳哥在他诞生100周年之际，发行了一种纪念邮票（图2）。票图是他的半身像和青霉的菌株。

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图3

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图4
苏格兰医生亚历山大•弗莱明（Alexander Fleming）发现青霉素是现代医学史上最重大的发现，他的故事一直被人津津乐道，虽然这开始于一个偶然的发现，但这种机会只给予一直在寻找机会的有心人。1903年，年轻的弗莱明就读于圣玛丽医院医学院，毕业后继续留校研究细菌学。在一战期间，他担任医疗队的队长，目睹了许多士兵因伤口感染而死亡，传统的防腐剂由于副作用常常使伤口感染更加恶化。战后，他回到圣玛丽医院继续研究抗菌物质。1928年，弗莱明在暑假后返回实验室，发现他培养皿中的葡萄球菌中落下了一种霉菌，霉菌周围的细菌已被破坏，形成一个无菌的白圈，而远处的其他菌落则正常（图3），这是英国2010年《医疗突破》一套6种邮票之一。图4 是法罗群岛1983年一套2种欧罗巴邮票之一，这年的主题是重大成就，票图是弗莱明正在检视细菌培养皿，该邮票由斯拉尼亚雕刻。

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图5

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图6
弗莱明知道这种霉菌一定有遏制葡萄球菌的作用，第二年弗莱明在病理学杂志上发表了研究成果，并把青霉菌中能够抑制细菌的成分称为青霉素（Penicillin，前曾音译为盘尼西林）。由于青霉素很难提取，弗莱明虽知其重要却也无力进行临床试验，就这样又过了十多年。1940年，澳大利亚药理学家霍华德•弗洛里(Howard Florey)和德国出生的英国生化学家恩斯特•鲍里斯•钱恩 (Ernst Boris Chain）通过大量实验证明青霉素可以治疗细菌感染，并建立了从青霉菌培养液中提取青霉素的方法。1945年，他们两人和弗莱明共同获得了的诺贝尔生理学或医学奖。弗洛里的头像见于澳大利亚1995年邮票（图5），钱恩头像见于多美尼加1995年邮票（图6）。

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图7

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图8

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图9

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图10
作为青霉菌的二级代谢产物青霉素的发现和应用是20世纪的重大事件，它挽救了无数人的生命，标志着现代抗生素药品的开始，在这以后又有许多种抗生素陆续被发现。英国千禧年邮票（图7），让我们看清楚青霉菌的样子；美国千禧年邮票（图8），是显微镜下的青霉菌；罗马尼亚千禧年邮票（图9），有青霉素的分子式；比利时千禧年邮票（图10），是口服青霉素片。

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图11

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图12
还有摩纳哥，2003年纪念青霉素发现75周年（图11）。塞拉利昂2015年小型张，邮票背景上是猴头菇，边纸上是弗莱明像，青霉素分子式，以及诺贝尔生理学或医学奖奖牌（图12）。

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图13
对青霉素研究有贡献的还有很多科学家，如爱德华•亚伯拉罕(Edward Abraham)和英国女化学家多罗西•克劳福特•霍奇金（Dorothy Crowfoot Hodgkin），前者后来研制成功头孢菌素，后者在1945年确定了青霉素的分子结构，促进了青霉素的大规模生产及改进，她接着又发表了维生素B12的结构和胰岛素的结构，为此，她获得了1964年的诺贝尔化学奖（图13）。
微信群中广为流传个农夫救了落水孩子得到好报的故事，附会为弗莱明用青霉素治愈丘吉尔，纯属胡编乱造。

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图14
噬菌体 (bacteriophage) 意思是“吃细菌者”，它是一种病毒，我们在上期荷兰的小型张里提到过，现在把它单独拿出来再看一看（图14）。票图上显示了两个噬菌体，它有一个多边形的头部，长的尾鞘和像脚一样的尾丝，头部里面有DNA。
大自然中存在大量的各种各样的噬菌体，他们攻击的对象是细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物。在发现和广泛使用抗生素之前，就有人提出通过噬菌体来治疗细菌感染，但并不很成功。抗生素发现以后，噬菌体的研究就冷落了。
近年来，由于细菌产生了抗药性，一些超级细菌的产生，让人们又想起了噬菌体。有人认为噬菌体会为我们提供一种对抗致命疾病的新武器，有朝一日将能够拯救世界各地数百万人的生命。但也有人认为，噬菌体疗法在技术上是可行的，但可能仅适用于某些应用，抗生素是广谱的，噬菌体本质上是窄谱剂，它们仅限于单一细菌物种，不会成为抗生素的重要替代品。

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