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心血管药物基因组学

2009-05-23 11:00阅读:

1 概述
1.1 药物基因组学的概念及意义
药物基因组学(pharmacogenomics)是研究个体遗传特性对药物反应影响的一门科学。它来源于药理学和基因组学两个名词,因此,反映药学与遗传学之间的相互作用。用于研究基因变异所致的不同患者对同一药物的不同反应,并在此基础上研制新的药物和新的用药方法[1,2]。
据估计,大多数常用药物对患同样疾病的患者来说,有效率只占30%-60%。不仅如此,这部分患者还可能有严重的副作用,1994年美国住院患者中由于药物不良反应导致220万重症病例,10万人死亡,药物不良反应是第4或第6大死亡原因,造成的年度经济影响达1 000亿美元。药物的不良反应影响了患者的健康和生活质量,给社会带来了沉重的经济负担。
目前还没有能确定人体对药物反应的简易方法,于是,制药公司用“一药适合于所有患者”的模式来研制药物,通过统计表明,并不是某一种药都适合所有同类患者,同样疾病个体对药物反应的不同可能与药物代谢和药物作用的遗传基础的差异有关。
人体对药物反应的差异高达10倍,因此,“缓慢代谢的患者”需要的剂量是“快速代谢的患者“的1/10。缓慢代谢患者发生药物中毒的可能性高于快速代谢的患者。有人发现人群中对心得安的需要量相差40倍,对华法令的需要量相差20倍。
药物基因组学使按照个体需要制造出适应每个人遗传特性的药物成为可能。它将传统药学与基因、蛋白和单核苷酸多态性相关知识结合与一体。生活环境、饮食习惯、生活方式和健康状况均可影响个人对药物的反应,但是,了解个体的遗传特性是建立有效的、安全的个体化用药的关键。药物基因组学的研究重点是基因多态性与药物作用之间的关系,使之成为基因资源和药物研发的桥梁,成为基因资源和个体化医疗的桥梁。
1.2
物基因组学的优越性
1.2.1 生产更有效的药物
制药公司根据与基因和疾病相关的蛋白、酶和核苷酸分子制造药物。这将加速药物的发现,生产出对疾病更具有靶向性的药物。
1.2.2 治疗开始就选用更好、更安全的药物
与标准的药物试验方法不同,医生从开始就能够分析患者的遗传特性选择最合适的药物。不仅能发现有效药物,而且,能缩短筛选有效药物时间、增加药物的安全性减少药物的副作用。药物基因组学将减少美国每年由于药物的副作用导致的100,000死亡人数和2百万住院人数。
1.2.3 准确的确定用药剂量
目前根据体重、年龄确定药物剂量的方法将被根据个人的遗传特性—药物在机体的代谢的过程和时间确定药物剂量而取代。这将最大限度发挥药物的治疗价值减少药物的剂量。
1.2.4 早期筛查疾病
了解一个人的遗传编码将能使其在幼年时就采取适合自己的生活方式和生活环境,避免或减少遗传疾病的严重程度。另外,了解疾病的易感性可以监测疾病发生发展的过程,在最合适的时间进行治疗取得最大疗效。
1.2.5 生产更有效、更安全的疫苗
利用遗传物质DNA或RNA制成的疫苗,具有现有疫苗的所有益处而无其所有的危险性。其能够激活免疫系统但不会引起感染,而且便宜、稳定、容易保存,能够同时携带几个病原DNA或RNA。
1.2.6 改进药物发现及其审批过程
制药公司将更容易应用基因靶标发现治疗药物。过去失败的药物作为候选可以重新作为适合少数患者的用药。由于试验是在特异性遗传性状的人群中进行,因此可以最大限度地提高成功率,将加速药物的审批过程。同时减低临床药物试验的费用和危险性。
1.2.7 减少总医疗费用
通过减少药物的副作用,减少不合适药物的临床试验的次数,缩短药物的审批时间,缩短患者的用药时间,减少筛选有效药物的种类,减少疾病对人体的危害和增加药物靶标的可能范围,从而减少医疗费用。
1.3 药物基因组学的内容
1.3.1 遗传多态性影响药物降解
遗传多态性影响药物的降解,药物遗传学的这个领域开始重点放在药物代谢方面,但是目前已扩大到药物降解的方方面面,包括药物吸收、分布和排泄[3]。
药物代谢 人类有30多种药物代谢酶[4,5],基本均具有遗传多态性,许多位于蛋白质功能编码区引起功能改变。Weinshilboum[6]讨论了单基因影响方式。但是还存在包括P-450家族的CYP3A在内的多基因作用方式。有研究发现约3/4的白人和1/2的黑人CYP3A5不能表达[7],因此,缺乏 CYP3A5功能。因为许多药物的代谢依靠 CYP3A5和CYP3A4这两种酶均衡代谢,代谢的净效率等于CYP3A4和 CYP3A5代谢之和。这种双重通道代谢使CYP3A5基因多态性对临床效果的影响受到部分掩盖。并且,这种双重通道代谢是造成人类CYP3A的总活性变化范围大的原因。由于CYP3A4 基因多态性改变了酶对底物的活性,使药物排泄的CYP3A途径更加复杂。CYP3A5不足的遗传基础明显表现在第3外显子的拼接部位的SNP,产生一个终止密码提前截断CYP3A5蛋白[7]。尽管已经能够明确患者2个代谢酶的功能状态,但是,CYP3A 多态性对许多药物代谢的影响尚不明确。


文章来源:www.365heart.com
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