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年），贾南风正式被册立为太子妃。其实贾充一开始想把小女儿嫁给司马衷，由于小女儿年龄小，个子太矮，临时决定由贾南风代替妹妹出嫁。
司马炎认为太子司马衷并不聪明，不宜作储君，大臣和峤等亦曾这样说过，于是司马炎特意试验他，召集所有东宫属官参加宴会，同时写了问题给司马衷作答。贾南风见问题后，知道司马衷必不懂作答，于是十分害怕，但东宫属官都参加了宴会，于是找来外面的人代答，答案大多都引据古义。给使张泓看后说：“太子不读书，但答题却引经据典，一定会被识破是代答的，倒不如按意思直接作答吧。”贾南风同意，并让张泓代答，而由司马衷抄写。司马炎看后十分高兴，更将司马衷的答卷给太子少傅卫瓘观看。
另外，因为司马衷畏惧贾南风的嫉妒和诡诈，所以其他妃嫔都很少获宠幸。同时贾南风亦曾杀人，看见其他妃嫔有孕，竟然以戟打她们的腹部，令她们流产。司马炎知道后大怒，恰好金镛城落成，于是打算废掉贾南风，将她囚禁在金镛城。但充华赵粲、皇后杨芷和大臣杨珧都为贾南风求情，荀勖等人更是四处奔走去保著贾南风太子妃的地位，故此最终都没有成事。
永熙元年（公元290年），司马炎驾崩，司马衷继位为帝，贾南风被封为皇后。贾后在早年被废的危机之中，受到皇后杨芷的多次劝诫，却不知杨芷曾尽力营救她，反倒以为是她向司马炎中伤她，因而对杨芷极为怨恨。惠帝继位后贾后都不对杨芷尊敬礼待，反而更打算参与政事，却被身为外戚的太傅杨骏阻挠。次年，贾南风因杨骏的阻碍而勾结殿中中郎孟观、李肇和寺人监董猛等密谋诛除杨骏和废掉太后杨芷。贾南风又派李肇联络汝南王司马亮和楚王司马玮，要求他们领兵讨伐杨骏，其中司马玮同意，于是请求入朝，杨骏不敢阻止。司马玮入朝后，孟观、李肇等又指使司马衷下诏，诬告杨骏谋反，又派东安公司马繇领四百人讨伐杨骏，司马玮驻屯司马门。杨峻最先在府第中被杀，后又收捕卫将军杨珧、太子太保杨济等，皆夷三族。贾南风后又因杨芷曾在布帛中写“救太傅者有赏”而称太后一同谋反，矫诏废皇太后杨氏为庶人，徙于自己亦曾被囚禁之金墉城，第二年被活活饿死。
诛杀外戚杨氏集团后，贾南风征召司马亮为太宰，与太保卫瓘录尚书事，一同辅政，又任命司马玮为卫将军，司马繇为尚书左仆射。贾南风则与族兄贾模、从舅郭彰、妹妹贾午之子贾谧、司马玮和司马繇一同干预国事。此时，因贾南风愈来愈暴戾，司马繇打算废掉她，但因司马亮指控司马繇意图专擅朝政而将他免官，并将他流放到带方郡，危机才得以解决。后贾南风又看准了司马玮和司马亮不和，要司马衷罢免二人，后又矫诏命司马玮诛除司马亮和卫瓘两名辅政大臣。司马玮诛杀二人后，太子少傅张华派董猛劝贾南风顺道诛杀司马玮，贾南风听从并称司马玮矫诏杀害司马亮和卫瓘，从而令司马玮部下四散，司马玮被捕诛杀。司马亮、卫瓘和司马玮被杀后，贾南风得以专权，并树立党羽，例如任命贾模为散骑常侍，加侍中，张华为侍中、中书监。
贾南风母亲郭槐见贾南风无子，常常劝他疼爱太子司马遹（yù），直至临死亦恳切要求贾南风要爱护太子。但贾南风不听，与充华赵粲和妹妹贾午一同谋害太子。
元康九年（公元299年），贾南风假称当年在晋武帝丧事期间曾有孕生子，因事情隐密没有对外宣布，并拿来妹夫韩寿之子韩慰祖充当亲生儿子，要废掉司马遹，以韩慰祖作为太子，于是强行灌醉司马遹，让他在酒醉迷糊之中写下“陛下宜自了，不自了，吾当入了之。中宫又宜速自了，不自了，吾当手了之。并与谢妃共要，刻期两发，勿疑犹豫，以致后患。茹毛饮血于三辰之下，皇天许当扫除患害，立道文为王，蒋氏为内主。愿成，当以三牲祠北君”的字句。因酒醉而有一半的字不成字型，贾南风又修改了，将字句交给司马衷和各宗室，称司马遹谋反，最终废掉了他的太子地位，与三个年幼的儿子都囚禁在金墉城，又杀司马遹生母谢玖和司马虨（bn）生母蒋俊。司马遹的岳父王衍急忙奏请离婚，司马遹的妻子王惠风只好痛哭而去。
永康元年（公元300年），因甚有名望的太子被废，很多人都十分愤怒，右卫督司马雅、常从督许超、殿中中郎士猗等更图谋废掉贾南风，重新立司马遹为太子，并向赵王司马伦的亲信孙秀游说。孙秀听后同意，并报告司马伦，更图谋为司马伦夺取权力。孙秀后即施行反间计，称宫中有人打算废掉贾南风而让司马遹复位，配合民间怨恨之声，令贾南风大为惊惧；司马伦和孙秀于是劝贾谧杀死司马遹以绝民众之心。贾南风于是命太医令程据带毒药，矫诏命黄门孙虑前去毒杀司马遹，但司马遹不肯服食，孙虑最终以药杵将司马遹杀害。这个举动成了赵王司马伦讨伐贾南风的借口。
下月，赵王司马伦假造诏书，以谋害太子的罪名要废掉贾南风，得到很多人的支持，入宫后即杀掉贾谧，又派齐王司马冏收捕贾南风。贾南风见司马冏夤夜入宫，知道大事不妙，惊问：“你来此何事？”“奉诏书收捕皇后！”司马冏接声道。贾南风接着问：“诏书当从我手中发出，你奉的什么诏？”司马冏不再睬她，将她押着，出了后殿。来到上阁，隐约可见司马衷的影子，贾南风远远地呼喊：“陛下，您眼睁睁地看着自己的老婆让人家废了，到头来还不是废了陛下自己吗？”喊了一通，见无济于事，就又问司马冏：“起事者是什么人？”司马冏毫不避讳，答道：“是赵王和梁王。”贾南风听了，悔恨不已，恶声恶气地骂道：“拴狗当拴颈，我反倒拴其尾，也是活该如此。只恨当年没先杀了这俩老狗，反被他们咬了一口。”
之后将她押到金墉城，又废她为庶人，后又收捕贾南风的党羽如赵粲、贾午、程据等。同时，司马伦将一些有声望的大臣如司空张华、尚书仆射裴頠等收捕并处死，方便专权。司马伦在诛杀贾后党羽和张华等人后自领相国位，独揽大权，不久即以金屑酒毒杀贾南风，贾南风死时只有四十五岁。
司马炎认为太子司马衷并不聪明，不宜作储君，大臣和峤等亦曾这样说过，于是司马炎特意试验他，召集所有东宫属官参加宴会，同时写了问题给司马衷作答。贾南风见问题后，知道司马衷必不懂作答，于是十分害怕，但东宫属官都参加了宴会，于是找来外面的人代答，答案大多都引据古义。给使张泓看后说：“太子不读书，但答题却引经据典，一定会被识破是代答的，倒不如按意思直接作答吧。”贾南风同意，并让张泓代答，而由司马衷抄写。司马炎看后十分高兴，更将司马衷的答卷给太子少傅卫瓘观看。
另外，因为司马衷畏惧贾南风的嫉妒和诡诈，所以其他妃嫔都很少获宠幸。同时贾南风亦曾杀人，看见其他妃嫔有孕，竟然以戟打她们的腹部，令她们流产。司马炎知道后大怒，恰好金镛城落成，于是打算废掉贾南风，将她囚禁在金镛城。但充华赵粲、皇后杨芷和大臣杨珧都为贾南风求情，荀勖等人更是四处奔走去保著贾南风太子妃的地位，故此最终都没有成事。
永熙元年（公元290年），司马炎驾崩，司马衷继位为帝，贾南风被封为皇后。贾后在早年被废的危机之中，受到皇后杨芷的多次劝诫，却不知杨芷曾尽力营救她，反倒以为是她向司马炎中伤她，因而对杨芷极为怨恨。惠帝继位后贾后都不对杨芷尊敬礼待，反而更打算参与政事，却被身为外戚的太傅杨骏阻挠。次年，贾南风因杨骏的阻碍而勾结殿中中郎孟观、李肇和寺人监董猛等密谋诛除杨骏和废掉太后杨芷。贾南风又派李肇联络汝南王司马亮和楚王司马玮，要求他们领兵讨伐杨骏，其中司马玮同意，于是请求入朝，杨骏不敢阻止。司马玮入朝后，孟观、李肇等又指使司马衷下诏，诬告杨骏谋反，又派东安公司马繇领四百人讨伐杨骏，司马玮驻屯司马门。杨峻最先在府第中被杀，后又收捕卫将军杨珧、太子太保杨济等，皆夷三族。贾南风后又因杨芷曾在布帛中写“救太傅者有赏”而称太后一同谋反，矫诏废皇太后杨氏为庶人，徙于自己亦曾被囚禁之金墉城，第二年被活活饿死。
诛杀外戚杨氏集团后，贾南风征召司马亮为太宰，与太保卫瓘录尚书事，一同辅政，又任命司马玮为卫将军，司马繇为尚书左仆射。贾南风则与族兄贾模、从舅郭彰、妹妹贾午之子贾谧、司马玮和司马繇一同干预国事。此时，因贾南风愈来愈暴戾，司马繇打算废掉她，但因司马亮指控司马繇意图专擅朝政而将他免官，并将他流放到带方郡，危机才得以解决。后贾南风又看准了司马玮和司马亮不和，要司马衷罢免二人，后又矫诏命司马玮诛除司马亮和卫瓘两名辅政大臣。司马玮诛杀二人后，太子少傅张华派董猛劝贾南风顺道诛杀司马玮，贾南风听从并称司马玮矫诏杀害司马亮和卫瓘，从而令司马玮部下四散，司马玮被捕诛杀。司马亮、卫瓘和司马玮被杀后，贾南风得以专权，并树立党羽，例如任命贾模为散骑常侍，加侍中，张华为侍中、中书监。
贾南风母亲郭槐见贾南风无子，常常劝他疼爱太子司马遹（yù），直至临死亦恳切要求贾南风要爱护太子。但贾南风不听，与充华赵粲和妹妹贾午一同谋害太子。
元康九年（公元299年），贾南风假称当年在晋武帝丧事期间曾有孕生子，因事情隐密没有对外宣布，并拿来妹夫韩寿之子韩慰祖充当亲生儿子，要废掉司马遹，以韩慰祖作为太子，于是强行灌醉司马遹，让他在酒醉迷糊之中写下“陛下宜自了，不自了，吾当入了之。中宫又宜速自了，不自了，吾当手了之。并与谢妃共要，刻期两发，勿疑犹豫，以致后患。茹毛饮血于三辰之下，皇天许当扫除患害，立道文为王，蒋氏为内主。愿成，当以三牲祠北君”的字句。因酒醉而有一半的字不成字型，贾南风又修改了，将字句交给司马衷和各宗室，称司马遹谋反，最终废掉了他的太子地位，与三个年幼的儿子都囚禁在金墉城，又杀司马遹生母谢玖和司马虨（bn）生母蒋俊。司马遹的岳父王衍急忙奏请离婚，司马遹的妻子王惠风只好痛哭而去。
永康元年（公元300年），因甚有名望的太子被废，很多人都十分愤怒，右卫督司马雅、常从督许超、殿中中郎士猗等更图谋废掉贾南风，重新立司马遹为太子，并向赵王司马伦的亲信孙秀游说。孙秀听后同意，并报告司马伦，更图谋为司马伦夺取权力。孙秀后即施行反间计，称宫中有人打算废掉贾南风而让司马遹复位，配合民间怨恨之声，令贾南风大为惊惧；司马伦和孙秀于是劝贾谧杀死司马遹以绝民众之心。贾南风于是命太医令程据带毒药，矫诏命黄门孙虑前去毒杀司马遹，但司马遹不肯服食，孙虑最终以药杵将司马遹杀害。这个举动成了赵王司马伦讨伐贾南风的借口。
下月，赵王司马伦假造诏书，以谋害太子的罪名要废掉贾南风，得到很多人的支持，入宫后即杀掉贾谧，又派齐王司马冏收捕贾南风。贾南风见司马冏夤夜入宫，知道大事不妙，惊问：“你来此何事？”“奉诏书收捕皇后！”司马冏接声道。贾南风接着问：“诏书当从我手中发出，你奉的什么诏？”司马冏不再睬她，将她押着，出了后殿。来到上阁，隐约可见司马衷的影子，贾南风远远地呼喊：“陛下，您眼睁睁地看着自己的老婆让人家废了，到头来还不是废了陛下自己吗？”喊了一通，见无济于事，就又问司马冏：“起事者是什么人？”司马冏毫不避讳，答道：“是赵王和梁王。”贾南风听了，悔恨不已，恶声恶气地骂道：“拴狗当拴颈，我反倒拴其尾，也是活该如此。只恨当年没先杀了这俩老狗，反被他们咬了一口。”
之后将她押到金墉城，又废她为庶人，后又收捕贾南风的党羽如赵粲、贾午、程据等。同时，司马伦将一些有声望的大臣如司空张华、尚书仆射裴頠等收捕并处死，方便专权。司马伦在诛杀贾后党羽和张华等人后自领相国位，独揽大权，不久即以金屑酒毒杀贾南风，贾南风死时只有四十五岁。