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诺奖加持,风口已至:Treg疗法如何重塑肿瘤与自身免疫病治疗格局?

2026-11-02 11:50阅读:
https://www.yeasen.com/solutiondetail/1981249388701958144 北京时间10月6日下午,备受全球关注的2025年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单正式揭晓。Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell与Shimon Sakaguchi三位学者凭借在外周免疫耐受领域的开创性研究共享殊荣。他们的成果从分子作用机制延伸至细胞功能层面,全面阐明了免疫系统实现“自我耐受”的关键原理,为自身免疫病、肿瘤等疾病的治疗奠定了核心理论基础。
诺贝尔生理学或医学奖的重磅归属,不仅为免疫学基础研究画上了里程碑式的一笔,更让基于调节性T细胞(Regulatory T Cells,Treg)调控的创新疗法成为改写肿瘤与自身免疫病治疗版图的核心力量。从基础机制的突破到临床转化的加速,Treg疗法正以“双向调控”的独特优势,展现出重塑未来治疗格局的巨大潜力。
01 调节性T细胞(Treg)的研究历史
调节性T细胞(Treg)的研究历史可分为概念萌芽、核心探索、机制解析和临床应用四个阶段,其研究历程,是从被忽视的假设发展为免疫学核心领域的典范。
第一阶段:概念萌芽(1970s-1980s)
科学家提出“抑制性T细胞”假说,认为某些T细胞能抑制免疫反应,但因缺乏明确标志物和机制证据,该概念一度被搁置。
新生小鼠切除胸腺后会患严重自身免疫病,间接证明胸腺可能产生维持免疫耐受的特殊T细胞。
第二阶段:核心探索(1990s-2000s)
1995年,坂口志文团队发现小鼠和人类中高表达CD25的CD4+ T细胞,实验证实移除该细胞会诱发自身免疫病、回输可预防,正式命名为“调节性T细胞(Treg)”。
2003年,坂口志文团队与Rudensky团队同步发现:转录因子Foxp3是Treg发育和功能的主控基因,为Treg提供了“分子身份证”。
第三阶段:机制解析(2000s-2010s)
明确Treg的抑制机制:通过细胞接触、分泌抑制因子、代谢干扰等多种方式发挥作用。
第四阶段:临床应用(2010s-至今)
自身免疫病与移植:尝试通过体外扩增再回输Treg来治疗疾病。
肿瘤治疗:研发能选择性清除肿瘤内Treg的药物,以解放抗癌免疫力。
Treg
的研究历史完美诠释了科学发现的过程:从模糊的概念到坚实的证据,再到深刻改变我们对生命认知和疾病治疗的方式。它也使得免疫平衡而非免疫攻击,成为现代免疫学的核心概念。
02 调节性T细胞(Treg)的作用机理
免疫系统的精准调控如同精密的驾驶系统,效应T细胞(Teff)作为“油门”负责攻击异己,而Treg细胞则扮演“刹车”角色维持免疫耐受平衡——既阻止免疫系统攻击自身组织(避免自身免疫病),又防止免疫反应过度激活(减少炎症损伤),其作用机理可以概括为以下几个核心方面:
抑制性细胞因子分泌
IL-10:强力抑制巨噬细胞和树突状细胞的活化,从而间接抑制效应T细胞。
TGF-β:抑制T细胞和B细胞的增殖与功能,是维持外周耐受的关键因子。
IL-35:较新发现的抑制性细胞因子,能直接抑制效应T细胞的反应。
细胞接触依赖性抑制
CTLA-4途径:Treg高表达CTLA-4,它与抗原呈递细胞上的CD80/CD86结合,传递抑制信号,导致APC功能失能,无法有效激活效应T细胞。
颗粒酶/穿孔素途径:部分活化的Treg能像细胞毒性T细胞一样,通过释放颗粒酶和穿孔素直接杀伤效应免疫细胞。
代谢干扰
IL-2剥夺:Treg高表达IL-2的高亲和力受体,可竞争性“窃取”微环境中的IL-2,导致依赖IL-2存活的效应T细胞因“饥饿”而凋亡。
cAMP转移:通过间隙连接将高水平的环磷酸腺苷转移至效应T细胞,直接抑制其活化。
腺苷生成:Treg表达CD39和CD73,可将细胞外的ATP/ADP水解为具有免疫抑制作用的腺苷。
调控抗原呈递细胞功能
下调共刺激分子:通过CTLA-4等途径,诱导APC表面的CD80/CD86表达下调。
诱导抑制性分子:促使APC表达IDO等具有免疫抑制功能的酶。
03 重塑肿瘤免疫治疗:从“清除刹车”到“精准调控”
在肿瘤微环境中,癌细胞则会“招安”大量Treg形成免疫抑制屏障,通过高表达CTLA-4等分子抑制效应T细胞活性,帮助肿瘤逃避免疫清除。临床数据显示,肿瘤组织中Treg浸润水平与多种癌症患者的不良预后、治疗耐药和高复发率直接相关,因此,肿瘤领域的Treg疗法策略是选择性削弱肿瘤微环境中的Treg功能。
策略一:靶向清除肿瘤微环境中的Treg
靶点:CCR8。研究发现,肿瘤浸润Treg特异性高表达趋化因子受体CCR8。针对CCR8的抗体可通过抗体依赖性细胞毒性作用(ADCC)选择性清除肿瘤内的Treg,而不影响外周血中的Treg,从而保全全身免疫稳态。
进展:多项靶向CCR8的单抗已进入临床研究阶段,与PD-1抑制剂的联用展现出攻克“免疫冷肿瘤”的潜力。
策略二:功能抑制与耗竭
靶点:抑制Treg关键功能分子,如使用抗CTLA-4抗体可通过ADCC效应耗竭Treg;靶向TGF-β信号通路也可削弱其抑制功能。
展望:精准区分Treg亚群(如胸腺来源的tTreg与外周诱导的pTreg)并开发相应的靶点,是实现更精准、毒性更低联合疗法的关键。
04 重塑自身免疫病治疗:从“抑制免疫”到“重建耐受”
在自身免疫病中,Treg功能缺陷导致免疫系统持续攻击胰岛、关节、肾脏等自身组织,引发1型糖尿病、类风湿关节炎等疾病。当前,自身免疫病的标准治疗(如糖皮质激素、生物制剂)多为全身性免疫抑制,易导致感染和恶性肿瘤风险增加。Treg疗法的目标是实现疾病特异性的免疫耐受。
策略
过继性Treg细胞疗法。从患者体内分离出自体Treg,在体外进行扩增,并可能通过基因工程手段赋予其靶向特定自身抗原的特性(如针对1型糖尿病的胰岛素肽段)后,回输患者体内。
进展与展望
1型糖尿病:多项早期临床试验表明,输注Treg是安全的,并显示出延缓β细胞功能衰退的潜力。
移植物抗宿主病(GvHD):作为干细胞移植后的并发症,输注Treg已被证明能有效降低GvHD的严重程度而不削弱抗白血病效应。
未来方向
开发“抗原特异性Treg”是核心挑战。利用CAR-T技术(CAR-Treg)或TCR基因编辑技术,可引导Treg精准归巢至病变组织,实现局部、高效且持久的免疫抑制,避免全身性副作用。
05 Treg疗法未来图景
诺贝尔奖的授予,为Treg疗法领域投下了重要的砝码。它标志着我们对于免疫系统的认知和治疗手段,正从“战争”模式转向“治理”模式。无论是通过输注Treg来“维稳”自身免疫,还是通过精准剔除肿瘤内的Treg来“解放”抗癌免疫力,其核心都是对免疫平衡进行精密的“再调谐”。
这场由诺奖引领的浪潮,必将深刻重塑未来十年肿瘤与自身免疫病的治疗格局,推动细胞治疗进入一个全新的2.0时代。

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