犬猫癫痫（三）：抗癫痫药物
2019-04-09 18:37阅读：
本文转自微信公众号：FelixLam，作者：林贤康
一、与主人的沟通
抗癫痫药物治疗并不是一种一蹴而就的治疗方法，在我们治疗开始前，必须要和主人在药物治疗方面做好充分的沟通与告知，以方便后续的跟踪随访、药物调整。
首先我们需要与主人沟通的是，抗癫痫药物治疗往往是长期/终生用药，不同的药物都有可能出现一定的副作用。同时药物需要保持一定的血药浓度，在治疗期间主人不能因发作频率改善了而随意停药，也不能因为发作频率上升了而随意加量。
其次，抗癫痫药物实际上是一种“治标不治本”的治疗方法，很少能够100%完全治愈或消除癫痫，我们的用药目标应该是减少癫痫发作频率而不是完全消除癫痫发作。
每个动物的癫痫疾病都是独一无二的，不存在普适通用的治疗方案，而我们的抗癫痫药物治疗过程实际就是一个不断“试错”的过程，需要医生和主人都有足够的耐心，直到找到最合适动物的药物方案为止。说白了，抗癫痫药物治疗的过程，就是我们在药物的选择、效果、监测、动物和主人的生活质量之间取得平衡的过程。
二、何时开始治疗
IVETF、ACVIM共识以及另外一篇综述文章均提出了犬猫癫痫的治疗时机建议，三篇文章的建议总的来说还是比较一致的，如下：
什么时候需要开始进行治疗？
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明确的结构性病变，或曾患有脑部疾病或脑部创伤；
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持续性癫痫
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集群性癫痫（24h内发生了3次或3次以上的全身性癫痫发作）；
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6个月内发生2次或2次以上；
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发作后期神经学症状很严重、持续较长时间；
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主人想安乐。
脑部结构性病变、持续性癫痫、集群性癫痫都是药物治疗的指征。对于癫痫而言，越早治疗，长期控制的预后越好。因为神经元超同步放电本身就会对神经系统造成继发性影响。但是有许多研究证据表明，单次发生的癫痫（6个月内只有1次）是不需要抗癫痫药物治疗的。
三、抗癫痫药物的选择
在人中，抗癫痫药物已经发展到了第三代。而在兽医中常用于犬猫癫痫治疗的药物也不少。
在开始进行抗癫痫药物治疗时我们需要根据动物、主人、药物、以及医生自己这四个因素来考虑药物选择。
1. 动物相关的因素
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物种、品种
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体型、年龄
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共存病、身体状态
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体质、对副作用的耐受程度
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目前的用药史
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癫痫类型
在动物相关的因素方面，某些物种可能对某些药物更敏感，甚至有毒性。例如，溴化钾在猫中有支气管毒性，不得用于猫；而拉莫三嗪在犬中有心脏毒性，因此也不得用于犬，等等。
体型大小会影响到用药剂量。过小的体重所需的药量很小，可能需要切药分药，某些抗癫痫药物可能剂型较大，如果该药本身治疗范围小（容易中毒）的话，就有可能因分药不精确等原因而导致血药浓度不稳定甚至中毒，例如苯巴比妥（猫1.5-2.5mg/kg
vs
癫安舒30mg）。而过大的体重所需的药量会很大，此时药物价格可能就会影响比较大，如Pexion
派西昂（依匹妥英）。
年龄、共存病、身体状态、体质等因素都会影响到动物对药物副作用的耐受程度。例如，苯巴比妥具有肝毒性，可能会导致肝脏损伤，在肝功能不全的动物中需要谨慎使用。
在选择药物时还需要考虑到动物当前的用药史，以判断是否存在可能的药物相互作用。例如，苯巴比妥具有肝酶诱导性，如果某些药物需要经过肝脏的细胞色素P450系统进行代谢的话，苯巴比妥就会促进这些药物的代谢，从而使后者药效下降。例如皮质类固醇药物、环孢霉素、甲硝唑等等。
2. 主人相关的因素
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主人对副作用的忍耐力
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主人对用药的观念
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用药剂量方案
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容易喂药吗？
如果主人对药物治疗比较敏感，比较介意抗癫痫药物的副作用，那么就应避免使用某些副作用较为显著的药物，例如苯巴比妥等。此外，主人的服从度、喂药能力等都会影响到我们的药物选择方案与剂量方案，例如，如果主人喂药能力较差，或者有可能因为上班等原因忘记喂药，那么我们就应避免使用某些需要很长时间才能达到血药稳定的药物，如溴化钾（犬需一个月以上），可使用某些数天就能达到血药稳定的药物，如唑尼沙胺（犬3~4天）。
3. 药物相关的因素
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药物的剂型
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药物的效力、生物利用度
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价格
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达到稳定期的时间
某些药物的剂型会相对偏大，出于分药准确性的考虑应谨慎用于特别小型的动物，如 癫安舒30mg、唑尼沙胺片100mg
等。
癫痫往往需要长期/终身的药物治疗，因此药物价格与主人经济能力也是很重要的考虑因素之一，特别对于大型动物。
4. 医生相关的因素
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对某种药物的熟悉程度
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医院是否能测定某些药物的血药浓度
副作用较强的、或者治疗范围较小的药物都需要我们定期监测血药浓度，以判断是否处在适当的血药浓度范围内，并根据其他指标和癫痫症状变化来判断是否需要变更剂量，目前小动物临床院内可以测定的指标主要是苯巴比妥（IDEXX
PHBR），其他药物暂时没有标准化的兽医院内测定手段，或者需要送往人医医院的实验室或第三方实验室。
四、抗癫痫药物的药理学基础知识
对于口服药物，药物在吸收、分布、代谢、排泄的过程中的血药浓度会近似上图的曲线，是一个先陡后缓的曲线。
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每个药物都有着最低有效浓度（MEC）和最低中毒浓度（MTC），这两者的差值叫做治疗范围，代表着药物的安全性。
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药物在吸收时，达到MEC所需的时间为起效时间，随后其浓度保持在MEC之上的时间为作用时间。
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药物浓度在排泄期间降到峰值浓度（Cmax）的一半所需的时间为药物半衰期。
在多次用药后，药物的血药浓度会逐渐上升到一个血药稳定状态，此时血药浓度维持在一个高位的稳定水平，且每次服药的血药增加速度与其代谢排泄速度相平衡。
对于抗癫痫药物而言，药物的血药浓度需要维持在一个稳定的范围，即治疗窗口之间才能有抗癫痫的作用；过低将无保护效果，过高则会产生毒性副作用。不同的药物达到血药稳定所需的时间均有所不同。
五、抗癫痫药物的剂量调整思考
对于抗癫痫药物，有两个名词需要大家去学习，分别是参考范围与治疗范围。参考范围是一个统计学概念，是一组动物中的癫痫控制浓度水平与副作用浓度水平所计算而来的，是一个平均的范围。而治疗范围是比较“个性化”的概念，是动物个体自己对某个特定剂量的口服药物的反应。
例如上图，A曲线为某个抗癫痫药物的参考范围，位于中毒浓度与无效浓度之间，大多数动物都处在参考范围附近。而某些动物个体可能比较特别，可能会有比较低的治疗范围，如B曲线，也就是这个动物只需要很低的药物浓度就可以达成癫痫控制效果，反之有些动物个体可能会有比较高的治疗范围，如C曲线，其治疗范围在参考范围之上，其血药浓度甚至需要超过中毒浓度才能达到癫痫控制效果（如过度镇静）。
以苯巴比妥为例，在定期监测过程中，所测得的苯巴比妥血药浓度都应与动物的癫痫发作状态、副作用情况、肝肾指标情况等结合判读，来评估动物个体的治疗范围状态。例如，如果测得血药浓度偏低，但目前为止动物癫痫控制效果良好，无再次复发，则可以暂时保持其剂量方案不变直到下次复诊；如果测得血药浓度正常或过高，但动物仍频发癫痫，则应考虑与其他药物联合使用或换用其他药物。
六、ACVIM抗癫痫药物推荐
在ACVIM的犬癫痫控制共识声明中，将单药治疗推荐分为A、B、C、D四个级别，分别为高度、中度、低度证据推荐与不推荐，如下表。
也就是说，对于单个药物的抗癫痫药物治疗，
ACVIM高度建议首选苯巴比妥或依匹妥英，其次为溴化钾，再其次为左乙拉西坦或唑尼沙胺，不推荐使用扑米酮。
七、IVETF抗癫痫药物推荐
在IVETF的欧洲犬癫痫药物治疗一致意见中，对于全身性特发性癫痫（非集群性、集群性与持续性）或其他癫痫类型建议首选苯巴比妥；此外对于全身性特发性癫痫（非集群性）也建议首选依匹妥英。使用苯巴比妥时建议考虑与溴化钾联合使用。
八、人的抗癫痫药物在兽医中的局限
由于半衰期的物种差异、毒性、副作用等等原因，许多人用的抗癫痫药物都不适合用在犬猫之中。下面列举了一些例子，来帮助大家避免使用这些药物。
Valproic acid 丙戊酸
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犬猫中半衰期过短（0.8 –
2.7h），人8 – 15h
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生殖系统毒性
Phenytoin苯妥英
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犬猫中半衰期过短，零级动力学
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肝毒性
Carbamazepine卡马西平
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犬猫中半衰期过短（1.1 –
1.9h），人25 – 50h
Primidone扑米酮
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肝毒性强（肝脏坏死、脂肪肝、毛细胆管阻塞）
Bromide Potassium
溴化钾
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在猫中有支气管毒性
Lamotrigine拉莫三嗪
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在犬中其代谢物具有心脏毒性
Vigabatrin氨己烯酸
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在犬中有神经毒性，并可导致溶血性贫血
