药物治疗晚期食管鳞癌
2019-03-05 15:40阅读：
药物治疗晚期食管鳞癌
李苏宜 MD
肿瘤营养与代谢治疗科
安徽省肿瘤医院
（合肥 230031）
局部食管鳞癌及其晚期患者不仅是局部疾病，更应着眼考虑为全身疾病。探索新的治疗模式、有机联合抗肿瘤药物治疗、营养代谢治疗与局部治疗，并进一步优化治疗流程和方案，认真推广综合治疗的理念十分必要。
据现有医学证据，转移性食管癌一线化疗有效率为40%-60%。可选择化疗用药包括：DDP、奈达铂、5-FU及其衍生物、紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨和伊立替康等，其中以DDP、奈达铂、5-FU及其衍生物、紫杉醇和吉西他滨等为基础的联合化疗方案较为常用。对于术后高危患者接受以DDP、5-FU、紫杉醇等为基础的辅助化疗的临床价值，正在逐渐清晰并被专家学者们认可和接受。包括免疫检测点抑制剂在内的免疫治疗和针对EGFR和抗血管生成的分子靶向药物治疗，在晚期食管鳞癌已显示出初步的疗效。不过，如何筛选出优势人群是提高疗效的关键。
中晚期食管鳞癌解救化疗多采用前述药物中的两药或三药联合方案，一线有效率为40%-60%，中位缓解时间为4.0-8.0月，中位生存期12月左右。李苏宜南京团队多年以来，一直致力于晚期食管鳞癌营养不良患者化疗的临床研究。特别需要提及的是以下的三项研究结果，对临床工作可能会有一些启示。
联合江苏、河南
和安徽三省十一家医院，以“减量奈达铂（
NDP）联合小剂量顺铂（
PDD）、持续滴注
5-FU”方案治疗晚期食管鳞癌，分别以“常规剂量
NDP单铂联合
5-FU/叶酸”、“常规剂量
PDD单铂联合
5-FU/叶酸”方案为对照，评价
102例患者。
结论：该方案疗效确切，与
NDP单铂相比，双铂组疗效似有提高，且多种副反应尤其血小板减少明显减缓。
5-Fu具注药时间依赖性，临床证据显示，持续静滴效果更好，且与
PDD有协同作用。顺铂作为
5-FU的修饰剂，可改变肿瘤细胞膜通透性，少量顺铂与联合
5-FU即可取得较好的抗肿瘤活性。研究证据显示，奈达铂抗食管鳞癌活性高于
PDD,
且毒性谱与
PDD不同、其他铂类药物无完全交叉耐药性特点。该化疗方案设计中，利用奈达铂毒性谱与
PDD不同的特点，依据毒性互补的化疗药物组合思路，采用联合应用减量奈达铂和低剂量顺铂代替单一的高剂量奈达铂以减缓血小板减少副反应，同时兼顾顺铂增效
5-FU方法。
紫杉醇通过促微管蛋白二聚体装配成微管，阻止其解聚使微管束不能与微管组织中心相互连接，由此抑制纺锤体的正常形成，将细胞周期阻断于G2/M期，致有丝分裂异常或停止，癌细胞无法继续分裂而死亡。持续滴注给药主要是建立在肿瘤生长动力学的概念之上，频繁的药物接触可以减少肿瘤耐药细胞克隆的出现和再生长，导致肿瘤细胞最大程度的杀伤。紫杉醇持续滴注给药的方案可延长该药与肿瘤的累积接触时间,可提高组织中的浓度，提高抗肿瘤活性。对26例晚期食管癌患者采用低剂量PTX持续静脉输注联合DDP方案化疗，具体：PTX
25 mg/m2，d 1～3、d
8～9，静脉滴注16 h；DDP 5
mg，d1~d4，d8~d11，静脉滴注；5-FU
375 mg, d1~d5，d8~12
CIV，24h；叶酸60mg,
d1~d5,d8~12。21天1周期，连用2周期。结果：23例可评价疗效，近期缓解率43.5%，不良作用为轻中度骨髓抑制、脱发和乏力。结论：低剂量PTX持续静脉输注联合DDP、5-FU、叶酸的疗效存在，且安全性和耐受性较高。
食管鳞癌常伴发局部梗阻，多采用金属支架植入来化解进食困难。然而，对于食管胸上段却不适合应用。为了解除局部肿瘤引起的梗阻，探索有效且技术较简易的药物治疗方法十分必要。使用PDD
+ 5-FU全身化疗联合内镜下瘤体注射丝裂霉素C +
5-FU治疗非广泛期非手术适应症食管鳞癌。常规胃镜操作，镜下肿瘤四周及顶部3-5注射点瘤体注射药物：5-FU
0.25、丝裂霉素(MMC)2mg。每周一次，两周休一周，3-5次。59例可评价病例，其中多源病灶2例均为上段+下段。CR
16例、PR 31例、SD
12例,反应率79.7%
。55例患者治疗结束不久进食困难症状得到改善。中位疾病进展时间10.0个月，1年生存率84.09%。无食道穿孔发生，食管疼痛者6例，病灶渗血7例，对症处理后可缓解。恶心呕吐度55.9%，度33.9%。白细胞下降发生率～度10.2%。这种全身+局部化疗方式，可能是安全的。在安徽省肿瘤医院的肿瘤营养与代谢治疗科，李苏宜安徽团队正在组织全国十余家医院进行类似的药物临床实验，探索局部植入缓释PDD粒子治疗放化疗后因食管鳞癌局部进展而发生进食哽咽患者的效果，初步发现，疗效存在且副反应较轻。
在食管鳞癌的多线化疗中，结合肿瘤组织突变型P53、EGFR的表达情况，和鳞癌组织分化程度等分子遗传性征，探索吉西他滨、长春瑞滨、纳米白蛋白紫衫醇等药物为基础的联合化疗方案或单药方案，或联合抗血管或抗EGFR的分子靶向药物。徐性男子，52岁，因食管鳞癌纵膈多淋巴结转移，未做新辅助抗肿瘤治疗，直接接受根治术。术后病理组织学提示，EGFR过表达。在术后的长达六个月的辅助化疗和放疗中，一直同步应用EGFR。患者至今健康存活十年仍未复发。EGFR通路是食管鳞癌生长的重要通路，食管癌中EGFR高表达，EGFR热点突变的发生率却很低。国内初步的临床研究证据显示，针对EGFR通路的单克隆抗体联合显示存在增加疗效作用，患者总生存期也比同类型研究的要长一些，看来是有一些佐证的线索了。只是不清楚研究者是否观测了肿瘤组织EGFR的表达情况。
VEGF通路也是食管癌重要通路，初步的研究证据显示，针对VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂单药多线应用存在疗效。我们临床体会是有同感，刚刚开始了甲磺酸阿帕替尼、安罗替尼的晚期食管鳞癌多线药物治疗的临床初步探索。
关于免疫检查点抑制剂研究证据，KEYNOTE-028研究更新了Pembrolizumab晚期PD-L1阳性食管癌患者
的Ib期结果，23名患者中17名鳞癌，5名腺癌；客观有效率为30%；52%患者靶病灶出现缩小。没有不良反应相关的死亡和治疗中断。KEYNOTE-180研究，评估Pembrolizumab单药用于3线治疗晚期食管癌。KEYNOTE-181研究，评估Pembrolizumab单药对比标准内科方案治疗晚期食管癌。另一个PD-1抗体Nivolumab治疗65名晚期食管鳞癌、腺鳞癌，且均为5-FU、铂类和紫杉类药物治疗失败后的患者，疗效评估显示客观缓解率17%，疾病控制率42%，中位无进展生存期（PFS）为1.5个月。中国医学科学院肿瘤医院，国产PD-1抗体用于进展期复发食管鳞癌30例，10例达到客观缓解，疾病稳定率为56.7%。
势必要将化疗药物同PD-1抗体、抗VEGF通路药物、抗EGFR通路药物进行联合，有望进一步提高晚期食管鳞癌的疗效。还需要提及的是，食管鳞癌的异质性十分大，预测药物疗效和临床预后的分子靶标尚不十分明晰。因而，同病同治却未必同疗效。
循证医学证据显示，对于那些非手术适应症的局部进展期食管鳞癌患者应采用PPD+5-FU同期放疗的治疗模式。而对于手术适应症的食管鳞癌患者，则应实施新辅助放化疗后的根治术，因为新辅助放化疗后得到缓解的患者，术后临床预后较佳。不是所有的食管鳞癌患者都要在术后接受放疗，除非患者已经到了临床III期，放疗多见放射性肺炎、放射性食管炎，对于那些不必要接受放疗的患者是在也不必要去承受由此带来的痛苦。术后辅助化疗需要甄别患者，评估其近期复发风险的大小，通常的依据是肿瘤组织分化程度、淋巴结转移情况、切缘肿瘤组织浸润状况、以及前述的分子靶标。
