离子通道：神经细胞膜上的信号通道，精神疾病的病症表现焦点

2012-03-15 20:11阅读：

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离子通道(ion channel)是细胞膜上的一类跨膜糖蛋白，它们的中心形成亲水性孔道，选择性地允许某些带电荷的离子进行跨膜转运，由此产生和传导电信号。离子通道在神经细胞功能的维持和神经细胞间的信息传递中发挥重要作用。许多精神疾病的发生与离子通道的改变有关，调节离子通道的活性可改善异常精神活动，治疗精神疾病。因此，离子通道也成为精神药物作用的重要靶点，对新药研发也具有重要意义。
离子通道可分为两大类：一类是电压门控(voltage-gated)离子通道，也称为电压依赖或电压敏感离子通道，其开关由膜电位大小决定，如钠(Na⁺)通道、钾( K⁺)通道、钙(Ca²⁺)通道和氯(Cl^-)通道等。另一类是配体门控(Iigand-gated)离子通道，其开关直接受配体（如神经递质、受体激动剂、拮抗剂等）调控，在突触部位引起膜的去极化或超极化而传导受体兴奋的效应，故又称为离子通道偶联受体，如N胆碱

受体、γ-氨基丁酸(GABA_A)受体、NMDA受体等。
电压门控离子通道
根据离子选择性的不同，分为Na⁺通道、Ca²⁺通道、K⁺通道和Cl^-通道等。例如，当电压敏感Na⁺通道开放时，增加神经递质释放。许多抗抽搐药阻断电压敏感钠通道，从而抑制神经递质释放，治疗双相障碍和强化治疗精神分裂症。
1．大体机构电压门控离子通道通常由几个亚单位构成，其中包含离子通过的部位和调节位点，控制通道的开放、关闭和失活。如Na⁺通道由1个α亚基和2个β亚基构成（如下图）。α亚基的4个亚单位围成一个微孔，是Na⁺出入细胞膜的孔道，其形状像一个没有顶的空心圆锥，锥底对膜外，锥顶对膜内；2个β单位像是α单位两侧长出的两个大耳朵，用以调节钠通道的开阖。
2．功能状态电压门控离子通道有三种状态：①开大：这时细胞外Na⁺经该通道大量流入细胞内；②关小：即微孔变细，细胞外Na⁺流入细胞内的流量变小；③阻断：微孔内有一个失活装置，堵住了打开的通道，导致细胞外Na⁺不能流入。
3．亚单位构造 α亚基的4个亚单位在膜内的连接环是调节位点。每个亚单位有6个跨膜区，经膜内的细胞质环（连接2-3和4-5跨膜区）和膜外的氨基酸链（连接1-2、3-4、5-6跨膜区）连接起来，像一根铁丝将6根空心铜管串起来一样。。
4．亚单位功能在6个跨膜区中，第4跨膜区是电压感受器，当感受到跨膜充电变化时，亚单位变构，钠通道打开。第5与第6跨膜区之间的细胞外氨基酸链为离子过滤器，只允许Na⁺进入，而不允许其他物质进入。这4个亚单位由膜内细胞质环连接起来，该环是效应调节位点，例如：第3与第4亚单位的连接环是一微孔失活装置，它能堵住该通道，阻断Na⁺流动。

离子通道：神经细胞膜上的信号通道，精神疾病的病症表现焦点

电压门控离子通道具有重要的生理功能，如Na⁺通道开放是神经细胞产生动作电位的基础、K⁺通道开放有利于形成静息膜电位、Ca²⁺通道开放触发神经递质的释放，Cl^-通道开放形成抑制性突触后电位等。而在病理状态下，如癫痫发作、双相情感障碍、神经痛发作时，均有大脑神经元的异常放电及扩散。目前应用的精神药物主要通过阻断Na⁺通道和Ca²⁺通道，降低作用电位，降低神经递质（如谷氨酸）释放从而发挥作用。
1．Na⁺通道与精神药物抗癫痫药主要通过抑制电压依赖Na⁺通道降低神经元的兴奋性。如苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪。这些药物可以与Na⁺通道内的位点结合，像棋子塞进没有顶的空心圆锥一样，直接阻滞Na⁺通道。丙戊酸钠和托吡酯对Na⁺通道也有阻滞作用，但作用部位尚不清楚，可能是通过调节钠通道的第二信使系统和相关酶而发挥作用。抗抽搐药的心境稳定作用证据最强的为丙戊酸钠和拉莫三嗪，卡马西平和奥卡西平也有效，而加巴贲丁和托吡酯则效果较差。
卡马西平和奥卡西平也用于治疗三叉神经痛和稳定心境，控制急性躁狂发作。拉莫三嗪和丙戊酸钠对双相情感障碍也有很好的治疗作用。治疗双相障碍时，当膜电位达到阈值时，钠通道一过性打开，Na⁺进入细胞，导致作用电位的上升位相，接着钠通道失活，电压门控离子通道激活，动作电位终结，钠通道回到静息状态。拉莫三嗪阻滞电压依赖Na⁺通道的特点是在极化状态(膜电位为- 90～-120mV)时效应很弱，而在极化减弱(膜电位为-60～-80mV)时效应增强。这就是拉莫三嗪改善双相障碍明显，而对正常人的认知影响不明显的原因。
拉莫三嗪和丙戊酸钠还可以强化精神分裂症的治疗，对非典型抗精神病药控制阳性症状和阴性症状有增强作用。推测可能是通过阻滞电压依赖Na⁺通道减少了神经递质的释放，从而对非典型抗精神病药的D₂受体和5-HT_2A受体阻断效应产生了强化作用。
2．Ca²⁺通道与精神药物当由Ca²⁺介导的神经递质释放过多，神经传导过强时，会导致癫痫发作、焦虑障碍和疼痛。抗癫痫药如乙琥胺可抑制电压依赖Ca²⁺通道。新型抗癫痫药左乙拉两坦(Ievetiracetam)的作用机制可能是通过与脑内突触囊泡SV2A蛋白结合，从而抑制由Ca²⁺内流引起的神经递质释放，减少癫痫发作。（突触囊泡中有无数种蛋白，其中一种蛋白称为SV2A蛋白，该蛋白能抑制由钙内流引起的神经递质释放，当该功能减退时，神经递质释放过多，引起癫痫发作。）加巴喷丁结合到α₂δ艿亚单位上，阻滞电压依赖Ca²⁺通道，抑制神经递质释放，当抑制以杏仁核为中心的害怕环路时，抗焦虑。病例系列报告表明，加巴贲丁辅助治疗难治性焦虑障碍有效。安慰剂对照研究表明，加巴贲丁治疗社交恐怖症可减少焦虑症状。普加巴林像加巴贲丁一样，结合到α₂δ亚单位上，阻断电压依赖Ca²⁺通道，但普加巴林比加巴喷丁的效价和生物利用度均高。多中心、安慰剂对照试验表明，普加巴林治疗广泛性焦虑障碍的效果与苯二氮革类药物和文拉法辛类似。初步试验表明，普加巴林治疗社交恐怖症拉莫三嗪通过阻滞电压依赖Ca²⁺通道治疗创伤后应激障碍。
配体门控离子通道
配体门控离子通道的开放不是由细胞膜电位启动，而是由神经递质等化学物质与相应的受体结合后开通。神经递质与受体结合后，改变通道蛋白的构象，并导致离子通道开放、特定的离子内流或外流，包括Na⁺、K⁺、Ca²⁺和Cl^-。这些受体本身即构成某种离子通道。N胆碱受体、γ-氨基丁酸A型和C型受体（GABA_A受体、GABA_C受体）、5-HT₃受体、谷氨酸受体中的NMDA受体和AMPA受体均为离子通道偶联受体。
这类受体由数个亚基围绕同一中心形成离子通道，每个亚基有4～5个跨膜片段。最典型的例子是N胆碱受体，由4种亚单位组成ααβγδ五聚体，每个亚单位都由5个跨膜片段( M₁～M₅)组成，共同围成一个离子通道。乙酰胆碱的结合位点在α亚单位的细胞膜外侧。其他配体门控离子通道也都是由数目和种类各异的亚单位组成这样的通道。
不同的配体门控离子通道介导相同或不同离子流的变化，负责脑内兴奋性和抑制性递质的传递。Ach激活N胆碱受体引起Na⁺和Ca²⁺的快速内流，引起细胞去极化；GABA_A受体和GABA_C受体的活化伴随着Cl^-内流的增加，诱发细胞膜的超极化，抑制神经细胞的功能；NMDA受体（如下图）对Na⁺和Ca²⁺具有通透性，AMPA受体可诱发Na⁺、K⁺、Ca²⁺等进入细胞内，产生兴奋性突触后电位；5-HT₃受体的活化导致Na⁺和K⁺的内流增加，从而产生快速、短暂的去极化电流，引发细胞内各种生化变化。

离子通道：神经细胞膜上的信号通道，精神疾病的病症表现焦点

离子通道偶联受体是很多药物作用的靶点。如具有抗癫痫作用的药物苯巴比妥、丙戊酸钠、苯二氮革类等通过作用于GABA_A受体或苯二氮卓类受体，促使Cl^-通道开放，增强GABA介导的抑制性突触的传导功能，产生中枢抑制作用。

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