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大脑神经元细胞信号转导系统：情绪变化之源

2012-03-22 18:48阅读：

http://blog.sina.cn/dpool/blog/u/1698415050

信号转导(signal transduction)是指神经递质等化学物质通过作用于细胞膜（或细胞内）相应的受体，引起信号分子的级联传递，导致细胞内发生一系列生理生化反应，进而影响神经细胞功能的过程。神经递质等细胞外信号被受体识别后，需转换成胞内信号才能调节细胞代谢反应和基因表达（见下图）。
大脑神经元细胞信号转导系统：情绪变化之源

信号转导系统
信号转导系统由受体、酶、通道和调节蛋白等构成。信号转导过程中发生离子通道的开放与关闭、酶的激活与修饰、基因的转录与调控等，最终导致细胞功能的变化。中枢神经内的信号转导模式主要有以下几类。
（一）离子通道偶联受体
介导的信号转导
离子通道偶联受体参与电兴奋细胞间的突触信号快速传递。神经递质与受体结合后，能改变受体的空间构象，使离子通道开放，细胞外离子内流，突触后膜去极化或超极化，使细胞产生兴奋或抑制。这种跨膜信号转导无需中间步骤，反应快，一般只需几毫秒。如Ach激活N受体，引起Na+和Ca+快速内流，导致细胞去极化；GABAA受体激活导致Cl-通道开放，Cl-内流，细胞产生超极化。5-HT3受体被激活后，引起Na+和K+通道的开放，产生快速短暂的去极化电流。NMDA受体通道开放可使细胞内Ca2+浓度短暂增高，激活突触后神经元多种Ca2+依赖的酶，如钙调蛋白依赖性蛋白激酶、PKC、PLC等，引发一系列生化政变。
（二）G蛋白偶联受体介导的信号转导
G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors)是一类由G蛋白组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。这类受体被激活后，必须通过G蛋白的偶联，才能产生胞内信使，将信号传到细胞内，是最主要、最基本的一种信号转导方式。受体与靶蛋白之间的联系是通过G蛋白实现的。如果靶蛋白是酶，则靶蛋白的激活就能改变细胞内与信号转导有关分子的浓度；如果靶蛋白是离子通道,则会改变细胞膜对离子的通透性（见下图）。
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G蛋白偶连受体（多巴胺受体）介导的信号传导

1．G蛋自 G蛋白(G-protein)是鸟苷酸结合蛋白的简称，也称为GTP结合调节蛋白，位于细胞膜内侧，由α、β、γ个亚单位构成。不同的α亚单位决定了G蛋白具有不同的功能活性，因此根据。亚单位将G蛋白进行了分类：Gs为兴奋性G蛋白，激活后可开启某些Ca2+通道，激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)，后者催化第二信使CAMP的产生；Gi蛋白为抑制性G蛋白，激活后可开启某些K+通道，产生抑制效应，抑制AC活性；Gq蛋白与磷脂代谢有关，其效应酶为磷脂酶C(phospholipase C，PLC)。
2．第二信使 神经递质作为细胞外的第一信使，通过G蛋白的偶联激活反应链，使细胞内产生一些信号分子，如cAMP(环磷酸腺苷)、cGMP(环磷酸鸟苷)、Ca2+、IP3（三磷酸肌醇）和DG(二酰基甘油)等，通常将这一类在细胞内传递信号的小分子化合物称为第二信使。
G蛋白偶联受体通过调节腺甘酸环化酶(AC)活性控制cAMP浓度。与Gs蛋白偶联的受体（如β肾上腺素受体、多巴胺D1受体、5-HT4受体、组胺H2受体）活化后，激活AC，该酶催化ATP生成cAMP；而与Gi蛋白偶联的受体（5-HT1受体、多巴胺D2受体、肾上腺素α2受体、乙酰胆碱M2和M4受体、CABAA受体、阿片受体）激活后，抑制AC活性，降低细胞内cAMP浓度。cAMP主要通过激活cAMP依赖的蛋白激酶(简称蛋白激酶A，protein kinase A，PKA)发挥其生物效应（如下图）。
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cGMP是在鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase，GC)催化下由GTP生成的。cGMP通过依赖于cGMP的蛋白激酶(简称蛋白激酶G，protein kinase G，PKG)引起相应的蛋白磷酸化，产生生物学效应。
Ca2+作为第二信使，在信号转导中发挥重要作用。细胞外信号与G蛋白偶联受体结合后，可以通过调节电压门控性钙通道改变Ca2+内流，也可通过磷脂酰肌醇系统调节内质网Ca2+的释放。Ca2+对调节神经递质的释放和神经细胞兴奋性有重要作用。Ca2+也可与钙调蛋白(calmodulin，CaM)结合，调节钙依赖性蛋白激酶活性，控制细胞反应。
磷酸肌醇系统的第二信使：神经递质作用于相应受体（α1肾上腺素受体、5-HT2受体、乙酰胆碱M1、M3和M5受体、组胺H1受体）后激活磷脂酶C(PLC)，PLC通过与Gq蛋白偶联，催化磷脂酰肌醇分解，产生IP3和DG。IP3作用于内质网上的Ca2+通道，促进Ca2+从钙库的释放；DG的重要作用是激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)。
3．蛋白磷酸化 蛋白磷酸化作用是生物调节最基本和最重要的公共通路。蛋白磷酸化后可引起多种生物效应，如递质释放、细胞代谢改变等，也是细胞外信息影响细胞基因表达的重要途径。
第二信使的重要作用之一就是激活各种蛋白激酶，后者可使相应的底物蛋白磷酸化，进而产生细胞内的生理生化反应。由于这些蛋白激酶的作用位点是底物蛋白的丝氢酸／苏氨酸残基，故又称为丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。
cAMP依赖的蛋白激酶(蛋白激酶A，PKA)可引起多种类型的离子通道、受体的磷酸化，从而调节cAMP介导的各种反应；通过核转录因子(如CREB)的磷酸化反应，促进有关基因的转录(如下图)。
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目前关于cGMP依赖的蛋白激酶(蛋白激酶G，PKG)的功能了解较少。
Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶(CaMK)可调节多种神经细胞的活动。
蛋白激酶C(PKC)是一类Ca2+依赖的蛋白激酶。哺乳动物脑细胞中PKC浓度最高，其作用是使神经细胞的离子通道蛋白磷酸化，从而改变神经细胞膜的兴奋性。在许多细胞中，PKC通过激活磷酸化级联反应，最后使一些转录因子磷酸化并激活，从而调控相关基因的表达。
4．核内第三信使 是核内的转录因子或转录凋节因子，也称为DNA结合蛋白。第二信使作用于相应的蛋白激酶产生细胞瞬时反应的同时，也可激活第三信使引起基因转录的变化，即长时程反应。如cAMP浓度增加能激活一些特异基因的转录。在某些基因的调控区有一短序列的顺式元件，称为cAMP反应成分(cAMP response element，CRE)，能识别CRE的转录因子，称为CRE结合蛋白，简称CREB。CREB即为第三信使，被PKA磷酸化并与CRE结合后，就能促进有关基因的转录（见上图）。由即早基因编码的C-fos和C-jun家族均为核内第三信使。
对于离子通道偶联受体，由于神经递质直接操纵离子通道的开关，故受体活化后使突触后产生的兴奋或抑制性变化十分迅速，称为快速作用受体，介导快速的信号传递，如N胆碱受体。而G蛋白偶联受体活化后首先需要产生细胞内信使物质（cAMP、cGMP等），再通过激活相应的酶（PKA、PLC等）及蛋白磷酸化产生效应，因此传递信号的速度相对较慢。
（三）酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导
某些受体本身即具有酶的催化活性。如位于细胞膜上的酪氨酸蛋白激酶，其胞外部分具有受体功能，可识别细胞外信号并与之结合，而胞内部分是具有酪氨酸激酶活性的结构。当配体与受体结合后，受体形成二聚体，细胞膜内的酪氨酸激酶被激活，并发生自身磷酸化，进一步使靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而改变细胞活性。由酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导是大多数神经营养因子和生长因子的信号转导途径。
（四）细胞内受体介导的信号转导
小分子脂溶性的细胞外信号分子有类固醇激素、甲状腺素等。这些脂溶性分子都能直接扩散，通过细胞膜进入细胞质或细胞核，与细胞内受体蛋白结合并激活受体，最后通过受体调控基因表达，因此这类细胞内受体是一类反式作用因子。如糖皮质激素透过细胞膜进入细胞后与糖皮质激素受体结合，激活的受体进入细胞核识别DNA上的糖皮质激素反应元件并与之结合，激活启动子，启动基因转录。

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