γ与X射线辐照灭菌经济与实用性白皮书
2017-03-08 15:30阅读：
原文作者为“γ与电子辐照小组”的Steve
Sugden。此为译文，供业内参考。文章仅代表作者观点，不代表博主立场。
本文对使用钴-60γ射线和基于电子加速器的X射线辐照灭菌的实用与经济性进行了比较。虽然目前钴-60辐照是占主导地位的技术，并且很可能会继续下去，但如果未来几年中出现运行可靠，价格合理的大功率电子加速器将使得X射线成为有竞争力的选择。严重限制X射线被更广泛接受的主要障碍是X射线装置依然存在相对复杂、数量较少以及辐照产品重新验证的成本问题。
背景BACKGROUND
今天全球大约一半左右的一次性医疗器械使用辐照方法灭菌[1]。20世纪60年代，终端灭菌开始利用放射性同位素钴-60产生的γ射线辐照灭菌，这是一种简单、安全且有效的处理方法。钴-60产生的γ射线的高度穿透特性允许产品在密封的最终包装箱内消毒，并且通常可以实现带托盘处理。作为钴-60的替代，也可以使用加速器产生的高能电子束进行灭菌。在同一时期，美国强生率先使用加速器技术，但直到20世纪80年代还没有实现大规模商业化。加速器比放射源更复杂，但它的优点是可以非常容易地关停，仅在需要时才产生辐射。由于电子束的实际能量限制,限制了辐射的穿透能力，使得该技术最适合于低密度和同质产品的灭菌，对于处理带货盘大包装产品具有一定的限制。因此约80％的产品采用γ射线进行辐照灭菌，剩余的20％使用电子束处理。然而可以将电子束转换成高能X射线，事实上这正是医疗X射线装置的运行原理。电子束打到水冷重金属靶上，将一部分电子束能量转换成与γ射线不可区分的高能X射线。这种X射线具有高穿透性（类似于或可能略优于钴-60γ射线）的优点，同时还保留了在不需要辐照时随时关停的能力。这个两全其美方法的缺点就是从电子束到X射线的转化效率不高。对于作用在产品上的每1千瓦辐照功率，加速器必须产生大约8千瓦的电子束功率（另外7千瓦在转换中作为热损失了）[2]。这种X射线技术并不是什么新技术。20世纪90年代末在夏威夷Pride使用这种技术处理运往美国的水果和蔬菜中的果蝇。然而近年来出现了不断增加输出功率的工业电子加速器，使得X射线技
术首次为商业规模的γ辐照灭菌提供了一种实用的替代方案。
市场概览MARKET OVERVIEW
目前，全世界约有接近200家商业规模的γ辐照装置，钴-60装源量约4.5亿居里[1,3]。其中，美国有大约50个装置，装源量大约2亿居里。这些装置每年辐照的医疗器械价值接近1000亿美元，而且这个市场以每年约5％的速度持续增长[1,3]。一些大型医疗器械制造商有自己的γ辐照装置，而大多数医疗器械商都是外包给消毒公司，例如施洁（Sterigenics）和思泰瑞（Steris）在全世界运营辐照灭菌装置。
制备钴-60放射性同位素是将天然的钴-59放置在核反应堆中长时间吸收中子（通常约两年）。生产钴-60的反应堆要求堆芯有适当的空间或者孔道，而大多数发电核反应堆都针对高效生产电力进行了优化，因此能提供生产钴-60的反应堆有限，目前仅在加拿大、中国、俄罗斯、印度和阿根廷可以生产。国际上钴-60供应商不多，近年来美国的客户只能从加拿大Nordion公司批量购买。钴源价格前几年相对稳定，近期大幅增加，这尤其对缺乏购买力的客户影响较大。未来几年，由Nordion和一些其他公司引进的额外产能有可能减少钴源价格上涨造成的压力。
用于灭菌的电子加速器可从多家供应商处获得，但是为了与γ辐照实际竞争需要具有大于100千瓦电子束功率的大功率加速器。这显著的限制了可用的选择，最主要的是由比利时IBAIndustrial公司制造的Rhodotron加速器，输出功率覆盖范围从40到600千瓦（kW）。今天全世界大约有35台Rhodotrons加速器在运行，提供电子束辐照灭菌服务。在这些加速器中有一小部分具体有“部分时间”的X
射线辐照能力。然而目前仅有一台完全是基于Rhodotron加速器的X射线辐照灭菌装置，位于美国思泰瑞（Steris
AST）公司在瑞士丹肯尼的基地。
技术比较TECHNOLOGY COMPARISON
不管所选择的技术如何，期望的结果是相同的，并且通过电离辐射进行细菌灭活的基本过程是相同的，与辐射源无关。然而必须认识到γ和X射线产生的过程是非常不同的。此外，对于每项技术而言，使用者会在不同的实施过程中根据实现效率,过程成本,剂量传递的一致性方面进行不同的权衡。
商业规模的γ辐照涉及使用非常大量的放射性同位素，通常每个装置的钴-60使用量在1至5百万居里（MCi）之间。钴-60衰变时发射两个高能γ射线（1.17和1.33MeV），半衰期为5.27年，需要每年补充12.3％的钴源以维持产能。100万居里的钴-60释放14.8千瓦的γ辐射。密封的笔状钴-60放射源采用大型阵列的形式摆放在源架上（参见图1）。产品通过多路输送机输送辐照。辐照时间取决于配置、源的装载、产品密度和所需剂量，但通常为2-12小时。该过程非常简单，仅涉及单个控制参数，这就是辐照室中的产品输送速度/停留时间。配置包括源超盖货和货超盖源，以及传送系统是辐照纸箱产品的标准传送箱（称为“TOTES”）或其他处理使用完整的货盘。每一项代表在剂量均匀性，钴-60利用率和劳动力成本之间的不同权衡。
图1：钴-60放射源和辐照装置源架全景
大规模X射线辐照需要把高功率电子束引导到转换器上以产生具有扩展到原始电子束能量的宽能谱X射线。这对于医疗器械灭菌通常为7MeV，对于食品辐照通常为5MeV。不同于在所有方向发射γ射线的钴-60，X射线辐照是在电子原始方向的中心以宽“束”的形式发射。
这使产品可以得到更高的剂量率，将辐照时间减少至约一小时或更少。加速器解决方案提供了更灵活的剂量传递，因为电子束能量，电流，扫描宽度和传送速度都可以独立地变化。然而必须严格控制多个参数以实现期望的结果。
图2：IBA eXelis专用货盘X射线装置在原理上与Steris AST在瑞士丹尼肯（由IBA
Industrial提供）运行的装置类似。
对于X射线，基本上有两种完全不同的产品配置。首先辐照装置可能是“部分- 时间”X
射线装置，其中的大多数产品都是在传送机上用纸箱包装，采用电子束灭菌。该装置运行时可以使用“X
射线模式”通过临时在电子束出口和产品之间引入转换靶，或是通过将电子束重新定向到备选电子束出口。然后该装置就可以用于对于电子束灭菌来讲密度过大、太厚或不均匀的纸箱形式的产品进行灭菌。由于电子束和X射线在辐射穿透性上有很大的差别，这种“部分时间”X
射线设置通常来讲没有专门的X射线装置效率高，因为大部分的X射线可能直接穿透产品。目前世界上有六台具有这种双模能力的装置。另外一种产品配置是优化的可以与γ辐射竞争的专用X射线灭菌装置。辐照产品使用双道，双面或旋转货盘的配置（见图2），确保产生的X射线的高利用率。当前全球有两个专用X射线辐照装置正在运行，但只有一个用于辐照灭菌。
辐照灭菌需要考虑的一个重要问题是剂量均匀性。产品的每一部分必须至少接受最低剂量（在产品认证期间确定）以确保无菌。在实际过程中产品的一些部分将必然接受更高剂量的辐照。产品中最大剂量与最小剂量的比值称为剂量不均匀度（DUR）。由于两个原因导致不期望高DUR。首先，有证据表明产品过剂量辐照（产品不须要达到无菌）会导致射线的浪费或处理的低效率。其次，高DUR可能导致产品内的材料产生不期望的变化。在极端情况下，剂量可能接近产品的最大可接受剂量，并且可能是实现可接受过程的剂量分界线（例如对辐照敏感的药物-器械组合产品）。取决于实际的辐照配置，γ和X射线均能够具有优异的DUR，并且在这方面具有超过电子束灭菌的显著优点。来自同时具有X射线和γ辐照装置的Steris
AST认为，对于托盘装载货物辐照，X射线辐照的剂量均匀度可能具有比γ射线辐照高达20％的优势[4]。
安全和安保SAFETY AND SECURITY
辐照装置有关健康，安全和环境的问题需要仔细考虑，因为产生的辐射剂量对任何直接暴露在射线下的工人来说都是致命的。辐照在具有自动防故障装置和冗余系统的屏蔽混凝土辐照室中进行，以防止辐照时人员进入。当不使用时，钴-60会继续向各个方向发射射线，因此通常将钴-60储存在深水中，起到屏蔽和冷却钴-60的作用。而对于电子束辐照系统，电源关闭后不会造成任何辐射危害。
近年来，由于恐怖主义在后911时代的潜在威胁，对γ设施的安全审查有所增加。各国的安全监管要求有很大差异，但公平地说，γ设施的安全和环境审查比电子束/
X射线要高。尽管面临这些挑战，商业辐照装置已经具有高水平的健康，安全和环境（HSE）性能，并且不良事件极为罕见。
由于对使用钴-60更大的安全性和HSE关注，建造一个新的γ辐照装置与建造一个基于加速器的辐照装置相比，可能面临更大的地方规划和许可的挑战。例如在美国涉及大量库存放射性材料的设施属于核管会(NRC)的管辖范围，但加速器却不在核管会的管辖范围。虽然两者对操作人员构成同等的潜在危害。并且新建γ装置可能还须要提供财务担保，以覆盖潜在的辐照装置退役和钴-60处理成本。
标准问题REGULATORY ISSUES
医疗产品辐照遵循国际标准ISO11137[5]。请注意该单一标准涵盖使用γ、电子束和X射线源的灭菌。所有三种技术都被认为是安全且有效的过程，并且无论是γ射线，电子束还是X射线产生的辐射剂量(单位为千戈瑞或kGy）均已被证明具有杀死病原体的等同能力[6]。然而三种技术的差异需要适当的安排以使得工艺开发，验证和常规控制完善而有效。特别当辐照灭菌产品从一个辐照装置转移到另一辐照装置时需要做大量的重新验证工作。这包括性能验证，涉及辐照产品的剂量分布。此外对于采用不同辐照源的辐照装置，当前ISO标准仍然要求重建实现无菌的最小剂量，用于剂量审核的验证剂量和避免产生不期望的产品变化的最大可接受剂量。所以虽然可以相对直接地将产品转移到相同辐照源的另一设施（例如从一个γ装置转移到另一个γ装置），其中仍然涉及相当多的工作，并且因此涉及成本。这为更广泛地采用X射线灭菌制造了障碍。
最近发布的一篇文章[6]证明不同源产生的等效剂量（kGy）可能允许灭菌和验证剂量在不同技术之间的传递。并且对于已建立的产品降解等级，电子束通常对产品破坏最小，γ射线破坏最大。这可能又是一个案例能够证明，当产品采用被认为具有较小破坏的辐照技术时不需要重建最大可接受剂量。ISO11137在未来修订时可能会考虑这些问题。
容量/利用问题CAPACITY/UTILISATION ISSUE
γ辐照相对加速器灭菌例如电子束和X射线的传统优点，是装置初始运行时可以装载较少钴-60，当需求增长时根据需要增加额外的处理能力。随着时间的推移工厂产能可以通过选择添加多少钴-60来调节。如果不增加钴-60，每年将减少12.3％。相比之下，基于加速器的辐照装置的产能在初期确定电子加速器规格时就已经固定了。为了解决这个缺点，诸如IBA和MEVEX加速器制造商现在提供更灵活的模块化解决方案，其中初始装机产能可以通过后期添加电源模块来升级，或者通过提供收费软件来调整。
这两种技术之间的一个重要区别是，钴-60不能关闭。不管它是否被使用，它都以相同的速率衰减。因此一个γ辐照设备需要仔细的产能计划和管理，才能实现高效的全天候（24/7）运行。对于X射线辐照装置，仅在需要处理产品时开机并消耗电力。
有效性/可靠性AVAILABILITY AND RELIABILITY
γ射线和X射线技术都非常适合于全天候运行。显然，与具有复杂结构的大功率电子加速器的X射线装置相比，γ辐照装置操作和维护更简单。然而γ装置确实须要停产（每年）重新装载钴-60并随后进行重复操作验证活动。IBA在其白皮书中建议，辐照消毒装置的可靠性和大多数计划外维护问题与这两种技术共有的复杂物料运输/输送系统相关。当代的工业电子加速器当然比20年前更可靠，并且通常每年仅需要几个有计划的维护天数，计划外停机相对少见。然而即使有现代远程诊断技术，这种计划外停机偶尔也会需要制造商专业服务人员的介入或更换配件，这可能会导致停机时间延长。
通常加速器辐照装置的商业运行不是全天候运行原则，可以利用设备的闲置时间作为备用产能增加到加速器的生产计划中。这部分产能可以在由非计划维护所导致的延误时使用。
为了供应安全，许多医疗设备制造商确保他们的产品在不只一个辐照装置中得到验证。如果产品使用γ射线灭菌，这通常可以直接实施。对于X射线，由于这种装置当前数量少使得花费更多，因为备份装置可能采用不同的辐照源，需要做大量重新验证工作。
简单的成本比较SIMPLISTIC COST COMPARISON
GIPA
[1]和IBA[3]白皮书中对γ射线和X射线灭菌进行了非常简单的成本比较，仅比较每种技术主要消耗品的年度成本;
即钴-60和电。GIPA白皮书上次更新是在2014年10月，近期即将发布更新的版本。IBA白皮书于2016年6月制定，因此内容更新。成本比较是在资本和运营成本等其他因素都非常相似的基础上进行的，因为这些设施都需要大型屏蔽结构，复杂的产品处理系统，产品存储，剂量测定系统和训练有素的操作人员。对于γ辐照装置主要消耗品是钴-60放射性同位素，其半衰期为5.27年，需要每年增加12.3％的钴-60以保持产能。对X射线装置，等效的主要消耗品是电力。
这种简单的比较是直接的，因为相对成本仅取决于四个因素，其中大多数相当容易确定。这些因素是钴-60的价格，对等效体积产品灭菌所需的电子束功率，电子束的电效率（输入功率到束功率）和电价。要在前瞻性基础上比较这些技术，应考虑与当今市场和技术相关的价格和因素，而不是考虑历史价值。
目前钴-60价格难以准确确定。大型用户通常有长期合同，这也可能涵盖钴-60退役处理/回收费用。从供应商和用户的反馈来看，目前钴-60的价格范围从每居里1.50美元到3.00美元，这比GIPA和IBA白皮书中给出的价格范围更宽。合同辐照灭菌企业购买大量的钴-60以保持辐照装置的产能，因此有可能具有更大的购买力并且获得最低的价格。此外钴源的运输/安装费用和旧源处置/回收费用(通常使用期是20年)可以按照每居里0.25美元计入全生命期成本。因此我们将钴-60的成本范围设定为每居里1.75-3.25美元，取中位数为2.50美元。
估算与100万居里的钴-60处理相同体积的医疗产品所需X射线的电子束功率是相当复杂的。这取决于X射线辐照装置的配置，X射线转换效率和产品密度。使用一个优化的货盘配置用于以下两种情况并假设剂量为25kGy,产品密度是0.15g/cm3。γ辐照装置的生产能力是每小时处理3.5m3的货物。IBA7MeV的X射线装置实现相同的生产量需要约125kW的电子束功率。注意，GIPA白皮书使用的是7.5MeV，90kW和5.0MeV，140kW的X射线等效电子束功率。X射线产量随电子能量呈指数增长，所以对于GIPA给出的数值，7MeV能量的电子束功率应接近110kW。对于医疗器械的灭菌，使用的电子束能量最可能是7.0MeV，因此本文中选择使用的电子束功率125kW是比GIPA估计的更有利于γ辐照的保守值。
自20世纪60年代以来可用的传统电子加速器有两种类型。高频高压加速器产生完全加速电位，并具有非常高的电效率（约60％），但是受限于约5MeV的最大能量。射频直线加速器可以以更高的能量工作，但是在输出功率方面受到限制并且通常只有10-20％的电效率。Rhodotron在某些方面是混合设计，允许大功率和高能量，电效率在20-50％之间，这取决于型号和操作模式。对于这个比较，假定电效率为40％，这与IBA在其白皮书中使用的值一致。GIPA白皮书使用值大约是13％，这对于直线加速器来说是实际的值（例如在夏威夷Pride处使用的是15千瓦的电子直线加速器），而不是大规模专用X射线辐照装置在超过125千瓦电子束功率下的运行值。注意，电效率描述了输入功率和输出电子束功率之间的关系。因此40％的电效率意味着125kW的电子束输出功率需要约313kW的连续输入功率消耗。
世界各地的电价变化很大，因此这两种技术的相对竞争力因地点而异。GIPA和IBA发布的白皮书都以美国为主要市场，因为它代表了医疗器械生产和使用世界市场的近50％。2014年GIPA白皮书采用的电价范围为每千瓦小时9到12美分，而2016
IBA白皮书采用的电价为每千瓦小时5到9美分。美国能源情报署（www.eia.gov）公布月消费阶梯和州[7]的平均电价，因此价格是公开的。在撰写本报告时，最新的月度数据为2016年6月，平均工业价格为7.03美分每千瓦小时，最低地区工业价格为5.23美分（西南中部，包括阿肯色州，路易斯安那州，俄克拉何马州和德克萨斯州），而最高区域价格为11.84美分（新英格兰）。同时平均商业用户价格为10.58美分每千瓦小时。根据这些信息,成本比较的现实电价范围为每千瓦小时5至12美分，中值为每千瓦小时7美分。电价在加拿大、中国、俄罗斯和澳大利亚同样具有竞争力。应该指出的是一些欧洲国家，如英国、德国、意大利和丹麦，必须承受和美国最高地区的电价差不多或更高的价格。
表1显示了基于上述假设的最低，中值和最高成本情景的比较。对于中位数情况（钴-60每居里2.50美元，每千瓦小时电费为7美分），X射线装置电费成本为γ辐照使用等效钴-60成本的59%，这意味着潜在节省超过40％。最高电费成本与平均情况下的钴-60成本相当，因此与X射线有竞争力需要钴-60价格低于这个平均值。由于消耗品价格范围很大，钴-60价格和电价可以通过谈判来协商，根据具体情况，价格将决定哪种辐照装置是最具经济性的。
值得注意的是直接电子束灭菌（如果产品适合这样的过程）的等效最贵情况下的电费只有大约40,000美元。
很难预测这些相对成本如何随时间变化。这是一个重要的考虑因素，因为γ和X射线辐照装置的使用寿命可能是25年或更长。钴-60是由全世界有限数量的设施生产的全球性商品，而且批量供应商很少。尽管新增产能已经在计划之中，但近年来随着需求的增加仍然导致钴源价格的明显增长。世界能源价格，特别是石油，近几年来也很不稳定。尽管如此，自2008年开始，美国的工业电价平均约7美分每千瓦小时，这得益于美国国内页岩油/气的出现。
表1：γ射线和X射线消毒设备的基本消耗成本的比较
综合成本比较COMPREHENSIVE COST COMPARISON
要真实了解这两种灭菌技术的相对经济性，需要对所涉及的资本和运营支出进行更全面的评估。这超出了本文的范围，但本文列出了几点可以说明相关特征和问题的见解以供参考。
如前所述，两种技术都需要类似的基础设施。辐射源（指产生射线的加速器和钴源）需要安装在相当大的屏蔽结构中，可能需要几千立方米的混凝土。需要大的隔离产品存储区域以及精密的产品处理系统（输送机构）。该装置应有良好的运输链和可靠的电力供应。还需要雇用经过培训的产品装卸人员以及高素质的工作人员进行剂量测定，质量保证和维护。此外，X射线需要大功率电力供应（可能达到兆瓦级别）。
你可以想象，用电子加速器来替代结构简单的钴-60会对辐照装置的资本成本造成潜在影响，但这个问题可能不像表面显现的那么明确。为了处理更大体积的商品，需要更多的钴-60存源量，并且这类产品的产能与钴源的成本成正比，即产品体积越大，需要的钴源成本越高。电子加速器是一种复杂且昂贵的设备，但是这种设备的成本仅随着产能增加而缓慢增加。这意味着对于小产能的工厂，X射线设备相对昂贵，但随着工厂规模增加，X射线设备变得越来越有竞争力。如表2所示，两种设备的初始资本成本交叉点出现在200万居里。
除了辐射源之外，设施的资本成本还需要包括辐照灭菌装置所需的共同基础设施。这包括土地，建筑物，混凝土辐照室，产品处理系统，过程控制和水冷却/空气处理。在北美或欧洲，这将有可能再增加300-500万美元的设施建设成本，虽然这可能在世界其他地区要少很多。
表2：γ和X射线辐照器（放射源及源架和加速器本身）的初始资本成本的比较
请注意，在本文中已经对使用货盘配置方式处理医疗产品的γ射线和X射线辐照装置进行了比较。γ辐照装置也可以采用优化的货箱式的处理方式，货箱中可以放置一个或多个产品纸箱。这种配置可以具有很好的钴-60利用率（即对于给定的钴-60总量，以立方米每小时计算的产能更大），但这样将需要额外的人工拆装带货盘的产品。
当考虑辐照灭菌技术时，成本是决策过程的一个要素。上述消耗品和资本成本的分析表明，对于大型辐照装置特别是X射线可能具有显著的优势。然而战略和连续性也可能是决定某种情况下正确的技术选择的关键因素。
结论CONCLUSION
本文试图对医疗器械γ射线和X射线灭菌的相对实用性和经济性进行客观比较。对主要消耗品（钴-60和电）简单分析表明，X射线可以具有相当低的成本，对于同等规模的辐照装置可能比钴-60节省40％。这显然取决于当地的电价。但对于约占世界γ辐照灭菌市场容量50％的美国市场来说，电价通常是稳定且具有竞争力的。
X射线装置的相对复杂性和稀少性以及重新建立最大可接受剂量、验证剂量和灭菌剂量的成本是进一步使用X射线灭菌的严重障碍。这些障碍很可能导致钴-60γ射线灭菌在中期内仍然是主导技术。这种形势可能会在由于一些特殊事件导致特定的政府出于对安全的担忧而采取的行动或钴-60价格显著上涨的情况下发生变化。
参考文献REFERENCES
[1] Comparison ofCobalt-60 Gamma and X-ray Technologies, GIPA
white paper fact sheet October2014, available from:
http://gipalliance.net/wp-content/uploads/2013/01/GIPA-Whitepaper-Comparison-of-Cobalt-60-Gamma-X-ray-Technologies.pdf
[2] X-ray treatmentat 5MeV and above, J.Meissner et al,
Radiation Physics and Chemistry 57 (2000)647-651.
[3] Industrial Gammaand X-ray: ‘Same but Different’ IBA white
paper June 2016, available from:
http://www.iba-industrial.com/downloads
[4] Press Releasefrom IBA Industrial, available at:
http://www.prnewswire.com/news-releases/leoni-studer-hard-pioneering-x-ray-sterilization-142757665.html
[5] InternationalStandard EN ISO 11137 Sterilization of
health care products - Radiation.
[6] Microbicidaleffectiveness of X-rays used for
sterilization purposes, A.Tallentire andA.Miller, Radiation Physics
and Chemistry 107 (2015) 128-130.
[7] United StatesEnergy Information Administration,
information on energy consumption availablefrom:
www.eia.gov
全文完
