15、表观遗传学
2017-02-04 09:09阅读：
19世纪50年代，在达尔文提出“自然选择”才是推动演化的驱动力时，隐藏在驱动力背后的分子机制还尚不清楚。但在过去的100年间，遗传学与分子生物学的发展已经逐渐架构起了一种全新综合的现代达尔文主义，用以阐述演化的机制：DNA序列随机突变，具有最能适应环境的特定序列的生命体在生存竞争中占据优势，更易繁衍与盛行。这些物种从而因此在生态位中占据主导地位，直到环境再次发生变化，演化的引擎再一次被点燃。
但是这种阐释演化的理论并不能解释在演化过程中观察到的所有现象，这说明在物种演化的过程中，还有其他分子机制在发挥作用。达尔文理论的一个问题就在于，尽管物种确实演化出了更具适应性的性状（即生物学家们所说的表型），但DNA序列的随机突变率实在太低，这根本不足以解释生物在进化过程中出现的极为丰富的多样性。科学家们也清楚地认识到了这一问题，对此，他们也提出了一些可能的遗传机制对达尔文的进化论进行补充完善，比如遗传漂变（genetic
drift，指当一个族群中的生物个体的数量较少时，个体因为没有后代，或某些等位基因没有传给后代，而拥有和上一代不同的等位基因频率的现象。可以理解为某些性状因为太少而在传代过程中遗失了），或基因的上位效应。
然而，即便存在这些机制，在人类等复杂生命体中，无论是代谢调节还是对疾病的抵抗机制，这些生物进程所反映出的的遗传突变率仍然远低于众多性状发生改变的频率。仅仅依靠经典遗传学和新达尔文主义的理论很难解释急速演变的诸多性状。著名演化生物学家乔纳森·巴德（Jonathan
B. L. Bard）曾经开玩笑地改写了英国诗人艾略特（T. S.
Eliot）的著名诗句：“在表型和基因型之间，总是有道阴影。”
此外，达尔文理论的缺陷已经不再仅仅只是演化科学范畴里的内部问题，而是开始波及生物学和生物医学的其他领域。比如说，如果基因遗传决定了我们的性状，那么为什么基因相同的同卵双胞胎会患上不同类型的疾病？为什么在许多特定疾病的患者中，通常仅有不到1%的人具有相同的基因突变？如果突变率是随机而稳定的，那么为什么许多疾病的发生率会在仅仅几十年内增长至原有的十倍之多？为什么上百种环境污染物能诱发疾病的发生，却没有改变DNA序列？在演化和生物医学领域，表型发生差异的速率要远高于遗传变异和突变的速率，而这又是为什么？
让-巴蒂斯特·拉马克 （Jean-Baptiste
Lamarck）提出的学说或许能够解释其中的一部分问题。拉马克的“用进废退”理论提出于进化论问世的50年前，如今早已被科学界冷落到了无人理会的犄角旮旯，不过拉马克的理论并不是没有丝毫可取之处，他提出“环境能够直接改变性状，并且这些性状能够被后代承袭”。拉马克是法国国家自然历史博物馆的无脊椎动物学教授，在18世纪末及19世纪初，他研究了包括昆虫和蠕虫在内的许多生物，“生物学”（biology）和“无脊椎动物”（invertebrate）这两个词语最早就是由他引入科学界；此外，他还撰写了多本与生物学、无脊椎动物和演化相关的学术著作。然而，尽管拥有这些显赫的学术成果，拉马克在当时所提出的演化理论依旧因为亵渎神明而遭到了诸多同时代人的仇视，而之后200年内的科学家又因另一个原因反对他的理论，。
达尔文进化论的问题在于：如果自然选择不是仅仅作用于基因突变，那么又是什么其他的分子作用造成了数量如此磅礴的多样性状，令自然选择可以从中游刃有余地“精挑细选”？1953年，在达尔文理论发表将近100年后，也就是沃森和克里克揭示DNA双螺旋结构的那年，一条线索终于出现了。爱丁堡大学的发育生物学家康拉德·沃丁顿（Conrad
Waddington）报道称，处于胚胎发育阶段的果蝇在受到外部化学刺激，或在周围温度环境变化的情况下会发育出不同的翅膀结构。而且这种在第一代果蝇中被科学家诱发得到的性状改变会遗传给此后所有的后代。沃丁顿创造了“表观遗传学”（Epigenetics，希腊语前缀epi-意味着“在…之上”或“除…之外”，意味着表观遗传学研究传统分子水平遗传之上或之外的遗传。）这一术语来描述这种表型（注意，不是基因型）快速变化的现象。值得注意的是，哪怕是在沃森和克里克揭示DNA结构之前，沃丁顿就已经意识到他的研究对演化理论可能产生的潜在影响：单代果蝇的翅膀变化支持了“异教徒”拉马克的思想——看上去环境似乎真的能够直接影响性状。
尽管沃丁顿描述出了表观遗传学的一般规律，但他和拉马克、达尔文一样，并没有发现构成这一现象的分子元件或是在现象背后暗藏着的分子机制。不过，随着分子生物学揭开了越来越多生命的运行规律，沃丁顿及拉马克学说的意义开始逐渐显现了出来。实际上，尽管绝大多数环境因素并不能直接改变DNA的分子序列，但它们确实调控着一系列能够影响DNA功能的表观遗传学机制，比如上调或是下调某些基因表达量、或是控制蛋白质（基因转录翻译后得到的产物）在特定细胞中的表达。
如今，表观遗传学的精确定义是：在不改变DNA序列的前提下，能够调节DNA功能、决定基因表达或关闭的，可遗传的分子生物学因素。表观遗传学涉及到许多微观的分子反应，这些反应过程在不改变基因DNA序列的情况下，显著影响了基因组的的各项微观活动。
其中最常见的调控方式之一就是DNA甲基化（DNA
methylation）。DNA甲基化，即将甲基原子团填加至DNA分子上，造成基因的关闭或转录起始，调控基因的表达水平。研究表明，温度或情感压力等环境因素的变化将会影响DNA的甲基化水平，而这些DNA修饰的改变能被永久地写入基因组并遗传给后代——这一过程被称为表观遗传的隔代效应（transgenerational
epigenetic inheritance，或Transgenerational
epigenetics）。
DNA的甲基化
近年来发现的另一种表观遗传学的主要调控机制则被称作“组蛋白修饰”（histone
modification）。组蛋白是包装DNA的一类蛋白质，能够改变DNA的结构。举个形象的比喻，DNA就像串珠的绳子，而组蛋白就是一颗颗被串起的小珠（见下图）。DNA与组蛋白的复合体被称作染色质（chromatin）；染色质结构中的螺旋、环和扭曲结构在环境压力的影响下将会产生变化，而这种变化能够永久性地改变基因表达。
组蛋白
近期，研究人员已将RNA甲基化（RNA
methylation）——顾名思义，即将甲基原子团加在RNA分子上——纳入了表观遗传学的调控机制之中。同样，另一类能与DNA、RNA及蛋白质结合的小片段RNA分子——非编码RNA（non-coding
RNA）——也能在不改变DNA序列的情况下改变基因的表达。
上述提到的所有表观遗传机制（DNA甲基化，组蛋白修饰，RNA甲基化以及非编码RNA的调控）都至关重要，这些机制在DNA功能的分子调控中发挥着不可或缺的作用。由此观之，生命的调控过程永远不会只是单方面地依靠经典遗传学发挥作用，也绝不会一面地倒向表观遗传学；相反，表观遗传学与经典遗传学的作用方式是相辅相成的，二者都不能脱离彼此而单独发挥作用。
如果表观遗传学想在演化过程中起到重要的影响，一个必要的先决条件就在于，它所带来的改变必须要能够遗传给下一代——就像DNA序列和DNA序列上的基因突变一样。但是，与表观机制相关的遗传却并不遵循适用于经典遗传学和新达尔文演化论的孟德尔遗传定律。孟德尔定律认为，DNA序列和基因就像粒子一样分散排布、作用；在繁殖过程中，来自亲本的相互匹配的（同源）“粒子”将会随机结合，从而产生新的DNA序列组合，表达新的遗传性状。
与之相反，即便缺少直接持续作用的环境因素，表观遗传的隔代效应也能通过将表观遗传信息传递给生殖细胞（即精子或卵细胞）而顺利发生。环境压力以及外界环境的接触对生殖细胞系的发育过程尤其重要，比方说，胚胎时期胎儿发育的性器官将会在之后发育成为男性的睾丸或女性的卵巢，在今后产生精子或卵细胞。因此，在这一关键时期（性器官发育时期）的所处的外界环境就能够通过DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA的形式永久性地改变个体的表观遗传。
2000年，华盛顿州立大学的科研团队就已为非经典遗传原理的表型继承提供了颇有说服力的研究证据。该团队2005年发表于《科学》（Science）期刊的研究成果表明，环境中化学物质对大鼠产生的致病影响能够在停止对后代继续用药的情况下至少维持三个世代，甚至能够将疾病遗传给曾孙代及更远的子代。在过去十年里，许多实验室都在不同物种中对这一现象进行了深入研究。英国南安普顿大学的格拉哈姆·伯奇（Graham
Burdge）及其实验团队就曾报道，在大鼠实验中，过量的营养摄入将会导致表观遗传机理诱发的代谢异常，并可遗传到三代以后。
在其他研究中，德克萨斯大学奥斯汀分校的Sibum
Sung及其同事发现，干旱及温度变化会诱发植物的表观遗传演化，改变植物生长及开花的相关性状，并遗传多代。最近的一系列研究也发现，环境压力能够促进生命体发生表观遗传上的改变，诱发病症，且将这些改变传递给随后的世代。加拿大莱斯布里奇大学的格琳德·梅斯（Gerlinde
Metz）及其同事就发现，被抑制怀孕或被强迫游泳的大鼠会产生表观遗传机理的遗传损伤，从而令其后代处于高患病风险的“风口浪尖”。即使是到了受影响怀孕母鼠的曾孙代，这种来自祖先的压力依旧能够通过表观遗传的机制，促进畸形表型的代际遗传。目前，许多研究都支持环境压力能够促进疾病的表观代际遗传。
目前，环境诱发的表观代际遗传研究已涉及植物、昆虫、鱼类、鸟类、啮齿类动物、猪和人类等诸多物种。因此我们可以断定，这是一种高度保守的遗传现象（保守性，在生物学中指能够同时发生或存在于不同物种间，或由相同生物产生的不同分子间的性质，这种生物现象的分子基础在于不同物种间共有相似或相同的核酸序列、蛋白质序列、蛋白质结构或多聚糖序列。这意味着一些特定的序列在物种形成的演化过程中被保留了下来）。研究发现，基于表观遗传机制的疾病和表型性状的改变在大多数物种中至少可以持续10代；而目前在植物已明确的遗传代数极限更可持续至上百代。举例来说，卡尔·林奈（Carl
Linnaeus）早在18世纪就观察到的热诱导开花性状，后来就被发现是由于在最初那株植物中发生了DNA甲基化修饰，这种表观遗传的修饰及其造成的性状改变在植物中整整维持了100代。在蠕虫中，营养条件改变所导致的性状变化也可持续50代以上。而在世代周期更长的哺乳动物中，我们也发现有毒物质所诱发的畸形性状稳定维持了近10代。在大多数研究中，这些代际遗传的性状并没有随着世代更迭而消失，反而一直保持了下去。哪怕是沃丁顿最初的果蝇实验，也做了16代之多，而改变的性状依旧通过繁殖存续至今。
正如拉马克所认为，环境的变化确实能够从根本上改变我们的生物信息。而且，甚至无需持续地暴露在环境诱因当中，生物信息一旦发生改变，就能以性状变化或是疾病的形式，一代代地传递下去。
环境在演化过程中发挥着至关重要的作用。在达尔文主义者看来，环境决定了哪些个体和物种能够在无情的自然选择中存活下来。但是大量的环境因素同样也能够通过表观遗传的途径更加直接地影响演化和生物信息：哪怕只是改变温度或是光照暴露的时间、哪怕只是摄入了某些高脂肪或热量限制的饮食，机体为了响应营养参数的变化，遗传性状也能发生改变。植物中提取所得的许多化学物质和毒素、我们每天生活所处的日常环境都能通过表观遗传的方式产生表型变异，影响我们的健康。
物种形成的经典案例之一就是达尔文对加拉戈帕斯群岛雀鸟的调查：同一种群的一群雀鸟以辐射式进化成体型、性状各异（比如喙结构不同）的16个不同的物种。华盛顿州立大学的科研团队着手分析了其中5种被鉴定为不同物种的雀鸟的DNA。尽管我们的确在不同物种间观察到了DNA的序列突变，但是物种间DNA甲基化水平的变化（表观遗传突变）不仅在数量上更多，其与象征遗传种间相关性的进化树的契合度也更高。尽管演化领域当前更倾向于新达尔文主义的遗传理论，但我们的研究发现暗示着表观遗传学在达尔文雀鸟的物种形成和演化过程中也发挥着一定的作用。
越来越多的研究证据都支持着表观遗传学在演化中发挥了作用。一项有趣的研究对比了尼安德特人与智人的DNA信息，两者间的遗传差异明显不如表观遗传差异显著（表观遗传差异涉及基因组中DNA甲基化的改变）。简而言之，新拉马克主义和新达尔文主义可以综合形成一种统一化的进化论，从而为解释演化进程提供更为有效的分子基础。统一的进化理论：环境造成表观遗传差异，促进了基因突变，即基因型的多样性（未有定论）；表观遗传学和遗传学共同作用于表型的变化，自然选择再加以筛选。
历代的科学家与吃瓜群众都或多或少学过一些遗传学，但不少人都没有真正接触过表观遗传学这个新兴的科学概念。实际上，仍有人反对将表观遗传学纳入生物学与演化的分子机制当中。事实上，发现DNA双螺旋结构的沃森（就是那个和克里克一起的沃森）以及美国国立卫生研究院主任、在人类基因组计划中担任重要职位的弗朗西斯·柯林斯（Francis
Collins），最初都曾质疑过表观遗传学的重要性，但是现在他们的态度都有所转变。这并不奇怪，毕竟遗传决定论已经影响了人们将近100多年，要改变惯性思维并不容易。正如上图所绘，统一的进化论解释了环境是如何直接影响表型的变异并直接促进了自然选择的机制。
随着越来越多的演化生物学家对表观遗传学产生兴趣，目前已经出现了一些计算的数学模型，将遗传学与表观遗传学综合为一个系统，这些研究都获得了一定的成效。将表观遗传学看作一种额外的分子机制已经帮助实验者更好地理解了遗传漂变（genetic
drift）、遗传同化（genetic
assimilation响应环境变化而产生的性状最终会被编码入基因。），甚至是演化中性（neutral
evolution认为大多数改变的发生不是为了响应自然选择，而是随机发生的结果。这个理论认为在分子遗传学的层次上，基因的变化大多数是中性突变，没有好坏之分。）的理论。通过为生物学家的观察提供一种额外的分子解释途径，此类新模型让进化生物学家们能够更深入、更细致、更精准、更全面地阐释演化发生的路线。
1962年，托马斯·库恩（Thomas
Kuhn）就已经告诉我们，若现有的思维定式在应用的过程中出现了异常现象，那么这就说明新的科学到了应运而生的时机——这往往就是科技改革的诞生之源。统一化的进化论应当结合新拉马克主义和新达尔文主义的观点，扩展我们对于环境影响演化机制的理解。拉马克在200多年前对演化论做出的贡献不应因达尔文进化论的提出而被废弃，相反，我们应该将他的观点整合，产生一种更具影响力、更有远见的理论。同样，遗传学和表观遗传学也不应争个你死我活，而应彼此取长补短，帮助人们更好地理解生命在微观层面的分子机制，从而阐释调控生命的真谛。
