第一章 TRAIL与细胞凋亡1

2017-04-27 14:56阅读：

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第一章 TRAIL与细胞凋亡
1.TRAIL：
TRAIL(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis Inducing Ligand)又称为 Apo-2L,是肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员之一。研究表明,TRAIL 与靶细胞表面的死亡受体结合能够特异性地诱导多种肿瘤,如白血病、乳腺癌、直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、恶性神经胶质瘤、肺癌、前列腺癌等细胞凋亡,而对正常细胞没有影响。其独特的生物学特点给肿瘤治疗带来了新的希望,被公认为最有前途的治疗肿瘤的蛋白。
2.TRAIL的受体：
TRAIL 的受体有 5 种,分别为

death receptor 4(DR4)/TRAIL receptor-1、
death receptor 5(DR5)/TRAIL receptor-2、
TRAIL receptor without an intracellular domain(TRID)/decoy receptor 1(DcR1)/TRAIL receptor-3、
TRAIL receptor-4/decoy Receptor 2(DcR2)
OPG

（1）TRAIL-R1 又称 DR4，几乎在人体的大多数正常组织器官和肿瘤细胞中都有不同程度的表达。属Ⅰ型跨膜受体。介导凋亡时，要求DD（死亡结构域）的密码子不能发生突变。
（2）TRAIL-R2 又称 DR5，与DR4类似，都属于死亡诱导受体。DR5介导凋亡的过程中，FADD分子必须存在，且不能发生突变或移位。
（3）TRAIL-R3 又称 DcR1(Decoy Receptor 1)、TRID、或 LI。,DcR1 与 TRAIL 结合后,无法传递凋亡信号,故被称为“诱骗”受体。它的存在会使TRAIL诱导细胞凋亡的能力减弱，由此推断，它对TRAIL引起的细胞凋亡起着负向调控的作用。
（4）TRAIL-R4 又称 DcR2。也是诱骗受体。DcR2 的 mRNA 同样在人类的多数的正常器官和肿瘤细胞中转录表达。DcR2 与死亡受体竞争性结合 TRAIL 后

,会形成无功能的假死亡受体复合体 DISC(Death-Inducing Signaling Complex),在真正的 DISC 簇中起到了稀释的作用。因此推测它可能具有潜在的抗凋亡作用。
（5）OPG。OPG为分泌型受体。不具备跨膜区结构域。OPG 能通过自分泌或旁分泌的形式抑制 TRAIL 和死亡受体结合来抵抗 TRAIL 诱导细胞毒性的作用。
3.细胞的凋亡：
（1）细胞的坏死：多数的放化疗会导致细胞的坏死。细胞坏死时会经过一系列的反应然后导致细胞结构完全消失，细胞膜和细胞器破裂，细胞内容物流出，引起周围组织炎症反应。
（2）细胞的凋亡：又称程序性死亡。不会引起炎症。
（3）TRAIL调控的细胞凋亡：通过多蛋白组成的死亡复合体来激活半胱氨酸蛋白酶(Caspase),最终引发细胞凋亡。
两个路径：死亡受体通路（细胞外路），线粒体通路（细胞内路）
（4） TRAIL 所诱导的细胞凋亡通路是极为复杂的,多种蛋白都被证明对其诱导的凋亡可以起到正向或者负向的调节作用。
下面介绍几种重要的蛋白：
1）IAPs：凋亡抑制蛋白(Inhibitors of Apoptosis,IAPs)。Caspase竞争抑制剂。抑制癌细胞中高表达 IAPs 能够促进 TRAIL 诱导凋亡发生。
下表为目前发现的IAPs以及它们作用的Caspase。（inhibition：抑制）

ND，not determined，未确定;
BIR，baculoviral inhibitor of apoptosis repeat，细胞凋亡重复的杆状病毒抑制剂;
CARD，Caspase recruitment domain，Caspase结构域;
IAP，inhibitor of apoptosis，凋亡抑制剂;
RING，really interesting new gene。
2） c-FLIP蛋白（cellular FLICE-like inhibitory protein）：此蛋白有争议，一般认为它是凋亡抑制蛋白，但在某种特定条件下，他也能够介导细胞凋亡的发生。
注意：无论是促进还是抑制细胞凋亡的发生，前提都是这种蛋白能够与死亡受体相结合，结合后是否进行死亡信号的传导才是决定到底是促进还是抑制的关键。
3）NF-κB：NF-κB 的激活可以抑制 TRAIL 介导的细胞凋亡的发生,其机制在于 NF-κB 的活化和核转移可以上调一些抗凋亡基因的表达。在 TRAIL 介导的 DR4、DR5 的死亡受体途径中,许多耐受细胞存在着NF-κB 的持续激活。因此肿瘤细胞对 TRAIL 的敏感性可以通过抑制 NF-κB 来调节
（5）其他影响凋亡信号传导的因素
伴随着对 TRAIL 及其受体研究的深入,人们发现病毒、放化疗、以及多种药物可以对TRAIL 通路有着不同程度的影响。此处略去。
（6）作为一种新兴的抗肿瘤试剂,TRAIL 也被用于人类乳腺癌的治疗中。然而,大多数乳腺癌细胞对 TRAIL 产生了不同程度的耐受机制,使其临床应用出现瓶颈。近来,放化疗、抗炎症药物、抗氧化剂与 TRAIL 联合治疗乳腺癌相继被报道出来,这些研究提示我们,只有联合治疗才是 TRAIL 有效杀伤乳腺癌细胞的主要手段,寻找更有效的 TRAIL 敏化试剂也是未来药物研究和开发的重要方向。

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