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改镇江南上明。当时荆州因水旱而发生饥荒，朝廷每年运三十万斛米粮支援桓冲军粮开支。公元378年，苻坚派大军南侵，攻陷鲁阳、南乡、南阳等地，合围梁州刺史朱序所驻的襄阳。当时桓冲虽然在上明拥兵七万，但因畏惧秦军而不敢进攻，所派的刘波亦不敢前进，以致襄阳失陷朱序被俘。战后桓冲引咎上疏请求解职，但朝廷没有同意。
公元381年，前秦将领阎震、吴仲率兵南侵竟陵，桓冲派桓石虔和桓石民抵抗，大败阎震等逼使敌军退守管城，桓石虔继续进攻，攻下管城并俘获阎震等二十九名秦将。次年，桓冲又派扬威将军朱绰进攻襄阳，焚毁前秦在沔北的屯田及掠六百多户南归。
公元383年五月淝水战役前夕，桓冲曾从上明率十万兵马北伐前秦，进攻襄阳。又派刘波、桓石虔等进攻沔北诸城；命辅国将军杨亮进攻蜀地，攻下五城后再继续进攻涪城；鹰扬将军郭铨攻下武当后，又继而攻下万岁和筑阳两城。后因前秦援军云集，晋军又传染了时疫，于是班师上明。
八月，淝水大战爆发。为防止桓冲的荆州军队侧击，苻坚把主攻方向定为豫州寿阳(今安徽寿县)。另以姚苌率领益州新建水军西下、以慕容垂的鲜卑军攻打荆州江夏附近的郧城，以牵制桓冲。当时桓冲见寿阳前线晋军单薄，主动派三千精兵赴京听候调度，然而谢安认为，即使多了三千人，还是远少于敌军，就示以悠闲从容，谢绝桓冲派兵入援。桓冲很不以为然，认为谢安'大敌垂至，方游谈不暇'，认为谢安派遣的谢玄等人为'不经事少年'，担心此战必败，大家要受胡人统治了。
然而，恰恰是'不经事少年'谢玄等，击溃了淝水前秦大军。当年因桓冲救援不力在襄阳被俘的朱序，也在战争中立下奇功，重返东晋。桓冲自感失言，且有愧于朱序而内疚不已。
桓冲长期服用五石散，加上年事已高，因郁闷而发病，于公元384年二月二十七日逝世，享年五十七岁。朝廷追赠太尉，谥号为宣穆。桓冲灵柩经过江陵时，男女老幼都江边送别桓冲，都哭得十分伤心。
史书对桓冲评价颇高，是因为他识大体顾大局，以百姓思安国家稳定为重。他主动放弃扬州以示对朝廷的忠诚、对谢氏集团的退让，使东晋达到了前所未有的君臣和睦将相共济的政治局面，为淝水大捷创造了必要条件。有人认为：“然当苻坚入寇之时，晋之克弘济于艰难者，实赖上下游之无衅，其时上下游之无衅，则冲实为之。冲亦可谓贤矣。'这是确论。
公元381年，前秦将领阎震、吴仲率兵南侵竟陵，桓冲派桓石虔和桓石民抵抗，大败阎震等逼使敌军退守管城，桓石虔继续进攻，攻下管城并俘获阎震等二十九名秦将。次年，桓冲又派扬威将军朱绰进攻襄阳，焚毁前秦在沔北的屯田及掠六百多户南归。
公元383年五月淝水战役前夕，桓冲曾从上明率十万兵马北伐前秦，进攻襄阳。又派刘波、桓石虔等进攻沔北诸城；命辅国将军杨亮进攻蜀地，攻下五城后再继续进攻涪城；鹰扬将军郭铨攻下武当后，又继而攻下万岁和筑阳两城。后因前秦援军云集，晋军又传染了时疫，于是班师上明。
八月，淝水大战爆发。为防止桓冲的荆州军队侧击，苻坚把主攻方向定为豫州寿阳(今安徽寿县)。另以姚苌率领益州新建水军西下、以慕容垂的鲜卑军攻打荆州江夏附近的郧城，以牵制桓冲。当时桓冲见寿阳前线晋军单薄，主动派三千精兵赴京听候调度，然而谢安认为，即使多了三千人，还是远少于敌军，就示以悠闲从容，谢绝桓冲派兵入援。桓冲很不以为然，认为谢安'大敌垂至，方游谈不暇'，认为谢安派遣的谢玄等人为'不经事少年'，担心此战必败，大家要受胡人统治了。
然而，恰恰是'不经事少年'谢玄等，击溃了淝水前秦大军。当年因桓冲救援不力在襄阳被俘的朱序，也在战争中立下奇功，重返东晋。桓冲自感失言，且有愧于朱序而内疚不已。
桓冲长期服用五石散，加上年事已高，因郁闷而发病，于公元384年二月二十七日逝世，享年五十七岁。朝廷追赠太尉，谥号为宣穆。桓冲灵柩经过江陵时，男女老幼都江边送别桓冲，都哭得十分伤心。
史书对桓冲评价颇高，是因为他识大体顾大局，以百姓思安国家稳定为重。他主动放弃扬州以示对朝廷的忠诚、对谢氏集团的退让，使东晋达到了前所未有的君臣和睦将相共济的政治局面，为淝水大捷创造了必要条件。有人认为：“然当苻坚入寇之时，晋之克弘济于艰难者，实赖上下游之无衅，其时上下游之无衅，则冲实为之。冲亦可谓贤矣。'这是确论。