【大奖堂】光动力疗法的历史（2）——光敏药物的发展历程
2014-02-28 15:03阅读：
光敏剂（光动力治疗药物）与通常的化学治疗药不同，它是一种特殊的化学物质，其基本作用是传递能量，它能够吸收光子而被激发，又将吸收的光能迅速传递给另一组分的分子，使其被激发产生光化学反应，而光敏剂本身则不参与化学反应，回到原来的状态（基态）。
光敏药物能动态的浓集于生长异常的组织中（如肿瘤、年龄相关的黄斑病变、鲜红斑痣、尖锐湿疣等），它在适当波长光的激发下能发生光动力学反应产生单线态氧等活性氧物质，而破坏靶细胞。
光敏药物是光动力学疗法（PDT）的核心物质。PDT的问世、发展和应用都是随着光敏药物研究的发展而逐渐完善改进的。
尽管世界上已经研究了上千种不同类型的光敏剂，许多物质可以被认为是光敏剂，而且新的光敏剂正被有规律的发现；然而，很少能够应用到临床，极少的被开发为商品。也就是说，要寻找获得完全符合临床要求，适用于人体相关疾病光动力治疗的理想的光敏药物仍非常困难。
一、光动力治疗药物的发展大致经历了以下几个阶段
二十世纪初到二十世纪20年代，发现了某些染料和粗品血卟啉的光动力损伤作用。
二十世纪20-40年代，发现了粗品血卟啉在新生组织中的动态浓集和在
一定波长光作用下产生桔红色特征发射荧光。
二十世纪50年代，临床开始应用粗品血卟啉对恶性肿瘤作荧光定位诊断(Tumor-photolocalization)。
二十世纪60年代，为提高粗品血卟啉的肿瘤定位作用,研制成功了血卟啉衍生物(hematoporphyrinderivative,HpD)，开始应用HpD对恶性肿瘤进行荧光定位诊断，并观察到HpD对人癌的光动力损伤作用。
二十世纪70年代，完成了HpD光动力治癌的动物试验和临床过渡。
二十世纪80年代，在探索改进和推广HpD肿瘤荧光定位诊断和光动力治疗的同时,初步研究阐明了HpD的化学组成和肿瘤光生物活性成分，国外Photofrin问世，世界各国应用Photofrin-PDT治疗多种恶性肿瘤，迅速建立起一系列临床治疗方案，成为现代光动力学疗法一个重要的里程碑。
我国研制成功相当于HpD和Photofrin的两种组成不同的HpD,
并独立研制成功新型卟啉类光敏剂癌光啉(PsD-007)。同时研究阐明了癌光啉（PsD-007）各组分的化学结构及光生物活性成分，使得癌光啉成为当时国际上第一种被阐明各组分化学结构及光生物活性成分的卟啉类光敏剂。
二十世纪80年代后期开始，光动力治疗新药研究的重点转向了在红光区具有高吸收度的单体光敏化合物（第二代光敏剂）。
二十世纪末/二十一世纪初，在深入研究第二代光敏剂的基础上，在其结构上粘附或引入一些具有生物特性或分子识别功能的化学物质,
进一步提高对病灶组织的选择性。并研究开发光敏药物新的药物传输系统，如，如胶束、脂质体、纳米粒等。
二、目前国内外已上市及在研的光敏药物的结构分类：
1.卟啉类
HpD （血卟啉衍生物，Hematoporphyrin derivative）
Photofrin II（光敏素II 商品名 Porfimer
Sodium）
Verteporfin（维替泊芬 商品名
Visudyne，Benzoporphyrin Derivative
Monoacids Ring A，BPD-MA 苯并卟啉单酸环A）
ALA （商品名：艾拉，Levulan；5-氨基乙酰丙酸， 5-Aminolevulinic
acid）
M-ALA（Metvix，5-氨基乙酰丙酸甲酯，Methyl 5-Aminolevulinic
acid）
H-ALA（Hexvix， 5-氨基乙酰丙酸己酯，Hexaminolevulinate）
Lu-Texaphyrins （Antrin，Lu-Tex）
Hemoporfin (海姆泊芬）
Deuteporfin (多替泊芬）
2.中介-四-(取代芳基)-卟吩及二氢卟吩类
Temoporfin
[替莫泊芬，Foscan®，中介-四（间-羟基苯基）二氢卟吩，meso-tetra-（m-hydoxyphenyl）chlorin]
3.叶绿素降解产物二氢卟吩类
Npe6 （他拉泊芬，MACE, 二氢卟吩e6单天门冬酰胺，Monoaspartyl
chlorin e6）
SnET2 （罗他泊芬，锡乙基初紫红素，Tin Ethyl
Etiopurpurin, Puryltin）
HPPH （photochlor, 焦脱镁叶绿酸a
已醚）
PHOTOLON (二氢卟吩e6—PVP)
Tookad (palladium-bacteriopheophorbide
,钯-细菌脱镁叶绿酸)
4.染料类
酞菁类 萘酞菁
亚甲蓝 等
5.其他类
竹红菌素 金丝桃素 等
三、光敏药物的代别
第一代光敏剂：发展于二十世纪70年代和80年代早期，主要为卟啉类混合物；
第二代光敏剂：指二十世纪80年代后期开发的具有不同结构类型的卟啉衍生物单体和相关合成化合物；
第三代光敏剂：将光敏剂与单克隆抗体或其他小的生物活性分子如类固醇、类脂、肽、核苷和核苷酸连接，以得到具有靶向功能的光敏剂。
值得注意的是，将光敏剂分成几代，不能错误地认为新一代的光敏剂就一定比老一代的好。
（一）第一代光敏剂
HpD（血卟啉衍生物，Hematoporphyrin
derivative）是由多种组分组成的混合卟啉制剂，尚未完全阐明其有效成分。尽管 HpD
从二十世纪70年代末在世界各地被广泛用于肿瘤的光动力诊断和治疗，但一直没有被批准注册上市。
二十世纪80年代我国先后研制了三种临床试用的混合卟啉制剂，即癌卟啉（ HpD ，北京）、癌光啉（
PsD-007 ，上海）和光卟啉（YHpD，扬州），其中PsD-007
是唯一一种阐明其各组分化学结构及光生物活性成分的混合卟啉制剂。以 HpD
为代表的混合卟啉类光敏剂属于第一代光敏剂。由于混合卟啉制剂中的非活性成分不仅不能对病变的靶组织产生有效的光动力损伤作用，反而成为导致正常组织发生光敏反应的主因。因此，第一代光敏剂的组织选择性差，并且容易引起皮肤光过敏反应，避光时间长。
（二）第二代光敏剂
二十世纪80年代以后，第二代光敏剂的开发研究发展迅速，在光敏活性、吸收光谱和组织选择性方面比第一代光敏剂有很大改进。第二代光敏剂都是单体化合物，大多为四吡咯类化合物的衍生物，包括卟啉、卟吩、二氢卟吩、内源性卟啉前体等，其它还有金属酞菁、稠环醌类化合物等。许多第二代光敏剂经过多年的发展已经比较成熟，部分地克服了第一代光敏剂的缺点,
更加符合理想光敏剂的特点, 表现为光敏期短,
作用的光波波长红移,因而增加了作用的深度,单态氧量子产率高，其商品化和临床应用前景非常乐观。
已上市的第二代光敏药物：
（1）Verteporfin（维替泊芬，商品名 Visudyne），由加拿大 的 QLT
公司开发，1999年12月在瑞士首次上市。2000年美国FDA批准上市，现已在世界范围内获准用于与年龄相关的眼底黄斑病变（AMD）的光动力治疗。
（2）5－氨基酮戊酸（ 5-aminolevulinic acid, 5-ALA
）及其酯类药物
● ALA及其衍生物在国际上的临床应用
2000年
美国FDA正式批准Levulan®（ALA）上市，光动力治疗光化性角化病（Actinic
Keratosis，AK）（Levulan®，ALA，美国DUSA公司产品）
2001年
欧盟、澳大利亚和新西兰批准Metvix（ALA-甲酯）上市，用于光动力治疗光化性角化病（Actinic
Keratosis，AK）和基底细胞癌（Basal Cell
Carcinoma，BCC）。（Metvix ，Methyl aminolevulinate
，MAL由挪威Photocure ASA制药公司研制）
2004年
Hexvix（Hexaminolevulinate，ALA-己酯）首先在瑞典上市，2005年，欧盟批准Hexvix在其他26个国家上市，用于膀胱癌诊断。
2010年
美国FDA批准Hexvix在美国上市，用于膀胱癌诊断。（Hexvix由挪威PhotoCure
ASA制药公司研制）同时，挪威PhotoCure公司开发应用ALA的己酯衍生物HAL
（Hexaminolevulinate，商品名：Cevira）治疗CIN，现已完成II期临床研究。
● ALA-PDT在国内的临床应用
1996年 开始ALA-PDT治疗皮肤癌；
1997年 试探性开展ALA-PDT治疗尿道尖锐湿疣；
2001年 上海复旦张江研制开发ALA原料药及其制剂；
2004年 上海复旦张江开展ALA-PDT尖锐湿疣的III期临床试验；
2007年
SFDA正式批准艾拉（ALA）上市，开创了PDT治疗尖锐湿疣的新局面
目前上海复旦张江正在开展ALA-PDT治疗CIN、痤疮等研发项目。
（3）Temoporfin
[替莫泊芬，Foscan®，中介-四（间-羟基苯基）二氢卟吩，meso-tetra-（m-hydoxyphenyl）chlorin]
2001年10月被批准在欧洲上市，用于头颈部肿瘤的光动力治疗，现由Biolitec Pharma
Ltd.公司生产上市。
（4）Photolon (Chlorin e6—PVP)
Photolon于2002年在白俄罗斯共和国被批准注册作为皮肤和粘膜肿瘤光动力诊断和治疗的药物，此后它在白俄罗斯和俄罗斯作为皮肤和粘膜肿瘤PDT的临床研究，直至目前仍在进行中。
（5）Talaporfin（他拉泊芬，monoaspartyl-chlorin e 6，Npe
6，单天冬氨酰基二氢卟吩）
于2003年10月率先在日本批准用于对早期肺癌的光动力治疗，其商品名为Laserphyrin，规格为每瓶100mg
（注射用）。用于不能接受手术等根除性治疗或有必要保留肺功能而不能接受其他治疗方法的早期肺癌。
目前，在美国Talaporfin对肝转移结直肠癌的光动力治疗研究进入了II期临床试验，对AMD光动力治疗研究进入了I期临床试验。
（6）海姆泊芬（Hemoporfin）
海姆泊芬（Hemoporfin）是上海复旦张江研究开发的具有自主知识产权的一类光动力创新药物，首创地将其作为鲜红斑痣光动力治疗药物向国家食品药品监督管理局申请新药注册。2005年获SFDA批准进入临床研究，三期临床研究结果表明，海姆泊芬光动力治疗鲜红斑痣，疗效显著，不良反应低。已于2012年12月获得CFDA颁发的新药证书，即将生产上市。
进入临床研究或IND申请阶段的光敏药物：
（1）多替泊芬（Deuteporfin）
多替泊芬（Deuteporfin）是上海复旦张江研究开发的具有自主知识产权的用于肿瘤光动力治疗的一类创新药物。于2009年1月28日取得CFDA药物临床研究批件，现正在开展II期临床研究。
(三)第三代光敏剂
第三代光敏剂多为第二代光敏剂的衍生物,
如氨基酸偶联光敏剂、聚合物偶联光敏剂、蛋白质或糖偶联光敏剂等，它们是在第二代光敏剂上粘附或引入一些具有生物特性或分子识别功能的化学物质，
进一步提高对病灶组织的选择性。PDT药物传递系统如胶束、脂质体、亲水聚合物一光敏剂共聚物、聚合物粒子等目前正在研究开发中，尚处在动物研究阶段。
结语
纵观光敏药物的发展历程，从最初的血卟啉衍生物到目前的各种功能卟啉衍生物,
光敏剂在光诊断和光动力治疗中的应用越来越广泛, 大量的光敏剂已被设计合成并部分进入临床应用。
相信随着新型光敏剂研究工作的不断深入、完善，作为一种非侵害性治疗方法,
光动力疗法必将具有更加优良的作用效果和更加广泛的应用范围。
光动力药物研发部 陈文晖
上海复旦张江生物医药股份有限公司
