染色质结构域中具有重要功能的拓扑相关结构域（TAD）
2016-11-08 02:32阅读：
Cell：遗传性疾病的惊人发现
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时间：2015年5月15日 来源：生物通
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最近，德国马克斯普朗克分子遗传学研究所和柏林夏洛蒂医科大学的科学家发现，遗传性疾病可能不仅是由编码基因本身引起的，而且可能是由远离这些基因的非编码区变化引起，这是令人惊讶的。相关研究结果发表在五月份的《Cell》杂志。
生物通报道：最近的研究表明，我们人类和其他哺乳动物的基因组被划分为大的功能单位，称为
拓扑相关结构域（
TAD）。TAD是非常长的DNA片段，包含一个或多个基因及其调控元件。TAD的一个重要功能是形成基因调控的独立区域，同时，将它们与邻近区域隔离开来。最近，根据三种人类罕见疾病，德国马克斯普朗克分子遗传学研究所和柏林夏洛蒂医科大学的科学家已经证明，TAD边界的变化，可显著破坏相关基因的调控。因此，TAD对于基因的正常功能是至关重要的。这些研究结果表明，遗传性疾病可能不仅是由编码基因本身引起的，而且可能是由远离这些基因的非编码区变化引起，这是令人惊讶的。相关研究结果发表在五月份的《Cell》杂志。
人类基因组包含大约20,000个蛋白质编码基因。令人惊讶的是，只有一毫米长的秀丽隐杆线虫（C.
elegans），拥有几乎跟人类相同数量的基因，但却与人类的生物复杂性不同。这是因为人类能够更好地发挥其遗传潜力，首先通过修改基因产物，其次通过使用具有不同功能的相同基因。延伸阅读：
PLOS：线虫发育时序的关键调节因子。
这需要高度的调控，因为身体的每个细胞都含有相同的遗传信息。科学家估计，人类基因组中大约有40%致力于基因调控。然而，目前尚不清楚它是
如何确保“哪个调控因子影响——或不影响哪个基因”。
TAD——拓扑相关结构域，在这方面发挥了关键作用：TAD是DNA片段，在其中DNA形成了包含组蛋白、调节蛋白和转录因子的大型三维结构。每个TAD包含一个或多个基因连同其所有的调控元件。它们的结构在进化上是保守的，可能存在于不同的细胞类型以及各种物种中。一段TAD内的调控元件只能在“它们”的TAD中起作用；相反，在邻近TAD中的基因不受它们的影响。一个TAD与另一个的分离是如何实现的，还有待于证明，但有越来越多的证据表明，所谓的边界元件可阻止TAD之间的联系。
最近，马克斯普朗克分子遗传学研究所和柏林夏洛蒂医科大学的科学家们，根据三种不同的人类遗传性疾病，调查了TAD在疾病发生关联中的重要性。他们发现，变化——特别是在TAD界限的变化，可以导致基因调控的重大障碍，引发有关的疾病。研究结果表明，由于这种更高级别的基因组架构，疾病可能不仅是由编码基因本身变化引起的，而且也可能由远离那些基因的非编码区变化引起。
在他们的研究中，研究人员集中在三种不同的罕见疾病，这些疾病影响手和脚的骨骼。短指症——手指和脚趾的遗传性缩短；多趾畸形——患者长出额外的手指或脚趾；并趾患者——几个手指或脚趾融合在一起。所有这三种疾病都有遗传因素，并出现在胚胎发育过程中。
研究人员发现，这三种疾病是由于基因组中的不同结构变化引起的，如缺失、重复或倒置。在一段缺失中，大段的DNA缺失；在重置情况下，DNA片段增加了一倍；在倒置情况下，大段DNA序列是翻转的。这些变化可通过改变或删除TAD边界而破坏有关区域的TADS结构。
开展这项研究的MPIMP研究组组长Stefan
Mundlos解释说：“基因组的结构变化是遗传病的一个常见原因。因此，确定这些疾病的诊断标准，就包括搜索这样的变化。然而，所发现的变化往往是难以解释的，而且它们是否真的就是疾病的根本原因，也不清楚。”因此，研究人员将在人类疾病中发现的遗传变化转移到小鼠基因组。为此，他们使用了一种改良的
CRISPR/Cas技术（该研究组以前开发的）。这可让他们在很短的时间内，在小鼠基因组中诱导较大的结构变化。他表示：“我们的研究结果证明，这些人类疾病是由基因组的变化引起的：基因组发生改变的小鼠，表现出与患者相同的症状。”
直到现在，科学家们一直认为，基因功能的缺失，肯定是由基因本身或基因组调控单位的变化引起的，所谓的
增强子，控制着基因的活性。然而，这项研究的结果表明，一个基因的环境，对距离几百万个碱基远的一个基因的正常功能，也有极大的影响。
Mundlos解释说：“DNA可以被想象成一个长螺纹，被一堵墙分成不同的部分或TAD。一个片段中的所有元件——基因、调控因子、转录因子、聚合酶等等，可以自由地相互作用。墙壁将这些片段分离，并保护他们不受邻近活动的影响。然而，个别墙壁可能被结构变化拆除或移位。反过来，这会改变TAD，突然之间，通常严格分开的元件之间能够相互作用。因此，基因可能被误调控，例如，导致我们一直在研究的畸形。“因此，这项研究对基因组变化引起疾病的机制，提出了新的见解。
（
生物通：王英）
任兵教授Cell子刊解读染色质结构域
编辑推荐：
加州大学的任兵（Bing Ren）教授在本期Molecular
Cell杂志上发表文章，回顾了染色质结构域（特别是TAD）的最新研究进展。这篇文章详细介绍了TAD结构域的特点、功能和形成机制，还展望了这一领域的发展前景。
生物通报道：高等生物的细胞核负责储存基因组DNA，这些DNA环绕着由四种组蛋白组成的八聚体，形成碟状的核小体结构。基因组DNA以这样的形式包装成为染色质，使DNA受到良好的保护。
所有控制基因转录的调控蛋白，都要结合在DNA上起作用。而染色质的3D结构会随着细胞生活周期而变化，调节调控因子所能接触到的基因。
真核生物的染色体在细胞核内是怎样折叠的呢？这个重要的生物学问题一直没能得到解答。过去的生化和微观研究显示，间期的细胞核普遍存在染色质结构域和环。但人们并不清楚这种组织形式有什么样的生物学意义。
后来，研究者们开发了染色质构象捕获（3C）技术。3C及其衍生技术进一步揭示了间期细胞核内部的染色质结构，为动物发育和人类疾病研究提供了新的分子框架。人们发现染色质折叠让一些DNA片段彼此靠近并发生互作，他们将这样的区域称为拓扑相关结构域TAD。研究显示，进化保守的TAD存在于多种不同的细胞，并且在这些细胞中保持不变。
加州大学的任兵（Bing Ren）教授在本期Molecular
Cell杂志上发表文章，回顾了染色质结构域（特别是TAD）的最新研究进展。这篇文章详细介绍了TAD结构域的特点、功能和形成机制，还展望了这一领域的发展前景。任兵教授早年毕业于中国科技大学，现为加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所基因调控实验室主任，主要从事哺乳动物细胞基因调控网络分析及细胞表观遗传学调控机制的研究。近年来在Science、Nature、Cell国际权威杂志上发表了一系列重要的研究成果。
此前有研究团队通过CRISPR技术发现，一些结构变异会干扰染色质拓扑结构，使增强子-启动子互作发生异常，基因表达的时空模式发生改变，最终导致发育疾病。任兵教授在Cell杂志上发表文章，对上述成果进行了点评。文章指出，CRISPR技术成功将染色质拓扑结构与遗传学疾病关联起来。（更多详细信息参见：任兵教授最新Cell文章点评CRISPR重要成果）
莫斯科国立大学的研究团队在Genome
Research杂志上发表文章，揭示了染色质自组装成TAD和inter-TAD的分子机制。这项研究表明，TAD是缺少活性染色质标签的凝聚结构域，由活性染色质区域分隔。研究人员在这项研究的基础上提出了染色质自我组织的分子机制，希望帮助人们开发更科学的疾病治疗策略。（更多详细信息参见：Genome
Research揭示染色质的组织形式）
佛罗里达州立大学的研究人员在Nature杂志上发表文章，首次鉴定了复制结构域的边界，明确了它们在18种人类细胞和13种小鼠细胞中的位置。这项研究表明，复制结构域边界与TAD边界几乎是一对一的关系。研究人员指出，TAD结构域是稳定的复制时间调控单元。（更多详细信息参见：Nature重要成果：DNA复制有怎样的界线）
生物通编辑：叶予
生物通推荐原文：Chromatin Domains: The Unit of Chromosome
Organization
(http://www.ebiotrade.com/)
