真空冷冻干燥技术在生物制品中的应用及未来发展趋势！
2026-02-12 14:57阅读：
真空冷冻干燥技术在生物制品中的应用及未来发展趋势！
百欧博伟生物：真空冷冻干燥，简称冻干，是一种将含水物质在低温下冻结，然后在真空环境下使其中的水分直接从固态升华为气态，从而去除水分、保留物质原有结构和活性的技术。
一、为什么生物制品尤其需要冻干技术？
生物制品（如疫苗、蛋白质、酶、激素、抗生素、益生菌等）通常具有两个共同特点：
对热极度敏感：高温会使其变性、失活，失去生物学功能。
结构复杂且不稳定：在液态下长期储存，容易发生化学降解（如水解、氧化）和物理变化（如聚集、沉淀），导致效价降低甚至产生副作用。
冻干技术完美地解决了这些问题：
低温操作：整个过程在低温（通常远低于0°C）下进行，避免了热损伤。
去除水分：水分是许多降解反应的介质。将水分含量降至极低水平（通常1%-3%），极大地抑制了所有水解和酶促反应，使生物制品从“动态不稳定”变为“静态稳定”。
保持结构：冰晶升华
后留下的多孔结构，能最大限度地保持产品原有的体积、形态和活性结构（如蛋白质的三维空间构象）。
简单来说，冻干为娇贵的生物制品提供了“休眠”状态，使其能够长期稳定地储存和运输，使用时再通过复水“唤醒”。
二、冻干技术的关键步骤（以生物制品为例）
1、预处理与配方优化
这是最关键的一步。许多生物制品本身不适合直接冻干，需要添加冻干保护剂形成稳定的配方。
保护剂类型：
填充剂（如甘露醇、蔗糖、甘氨酸）：提供骨架结构，防止活性物质坍塌。
缓冲剂（如磷酸盐）：控制pH值。
稳定剂/保护剂（如蔗糖、海藻糖、右旋糖酐）：在干燥过程中替代水分子，与活性物质的极性基团形成氢键，保护其天然结构，这项技术也称为“水置换”假说。
抗氧化剂（如抗坏血酸）：防止氧化。
2、预冻结
将产品溶液在低温下（通常-40°C 至
-80°C）快速冻结成固体。
关键点：冻结速率影响冰晶大小。快速冻结形成小冰晶，对细胞结构破坏小；慢速冻结形成大冰晶，但升华速率可能更快。需要根据产品特性优化。
3、一次干燥（初级干燥）
在真空环境下，对产品稍加热（但仍远低于0°C），使已冻结的自由水（冰晶）直接升华。
此阶段去除绝大部分水分（约90%-95%），耗时最长，是冻干过程的主要成本所在。
4、二次干燥（解析干燥）
在一次干燥完成后，逐步提高产品温度（可达20°C -
40°C），在真空下解吸并去除与物质结合更紧密的结合水。
此阶段将残留水分降至预定的极低水平，确保产品的长期稳定性。
5、密封储存
干燥完成后，在真空或充入惰性气体的条件下立即密封容器（西林瓶、安瓿瓶等），防止重新吸收空气中的水分和氧气。
三、在各类生物制品中的具体应用
1、疫苗
应用：几乎所有重要的活病毒疫苗和部分亚单位疫苗都采用冻干形式，如风疹、腮腺炎（MMR）联合疫苗、水痘疫苗、卡介苗、天花疫苗以及多种新冠疫苗。
优势：
稳定性：可在2-8°C下长期保存数年，避免了昂贵的冷链运输。
全球可及性：尤其对于需要运输到热带和发展中国家的疫苗，冻干形式至关重要。
2、蛋白质和多肽类药物
应用：单克隆抗体、干扰素、人生长激素、凝血因子、酶（如门冬酰胺酶）等。
优势：有效防止蛋白质的聚集、水解和变性，保证药物的疗效和安全性。
3、诊断试剂
应用：PCR反应中的酶、各种抗原、抗体、生化试剂等。
优势：以干粉形式提供，大大延长了保质期，使用时只需复溶，操作简便，结果稳定可靠。
4、细菌与病毒载体
应用：用于基因治疗的病毒载体、用于科研和生产的工程菌株、益生菌等。
优势：保持细菌和病毒的感染活性，便于储存、标准化和分发。
5、血液制品与组织材料
应用：冻干人纤维蛋白原、冻干人凝血酶等。此外，也可用于保存皮肤、骨骼、动脉等生物组织。
四、优势与挑战
1、优势：
极致稳定性：延长有效期数年。
便于运输：无需复杂的低温冷链，重量轻、体积小。
剂量准确：以固体形式存在，不会因蒸发导致浓度变化。
复溶快速：使用方便。
2、挑战与局限性：
高成本：设备昂贵，过程能耗高、时间长。
工艺复杂：需要针对每种产品进行大量的配方和工艺参数优化（如冻结速率、升温程序、真空度）。
潜在损伤：冻结和干燥过程本身可能对某些活性物质造成损伤（如冰晶的机械损伤、低温浓缩效应导致pH和盐浓度变化），这凸显了保护剂的重要性。
外观问题：可能出现塌陷、萎缩、喷瓶等问题，影响产品外观和复溶效果。
五、未来发展趋势
过程分析技术：利用近红外光谱、拉曼光谱等工具实时监控冻干过程中产品的水分含量和状态，实现从“经验驱动”到“数据驱动”的智能控制。
连续冻干技术：开发新型连续生产的冻干设备，以提高效率、降低成本和缩小设备规模。
新型保护剂开发：寻找更高效、更安全的冻干保护剂，如海藻糖因其优异的稳定性而被广泛应用。
无定形体系稳定化：深入研究如何确保产品在冻干后形成稳定的无定形玻璃态，而非不稳定的结晶态，这是保持活性的关键。
六、总结
真空冷冻干燥技术是生物制药和生命科学领域的一项不可或缺的核心支撑技术。它通过将不稳定的水性生物制品转化为稳定的固态干粉，解决了其长期储存和全球分发的根本性难题。尽管存在成本和工艺复杂性的挑战，但随着技术的不断进步，冻干将继续在保障人类健康、推动生物医药创新方面发挥着不可替代的关键作用。
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