热疗的未来
2016-01-08 11:32阅读：
热疗在临床中应用的商业分析
第一章 肿瘤热疗的概念及原理
肿瘤热疗（Hyperthemia）是利用物理疗法，如高频电磁波、超声波、热水浴等使组织加热，当热度达40℃~60℃，由于肿瘤组织比正常组织敏感，耐热性较正常组织差，因此达到这样的温度可以使肿瘤细胞脱水，细胞内蛋白变性，细胞凝固、坏死，以后逐渐被机体吸收排出体外，达到杀灭癌细胞的温度，以治疗恶性肿瘤的目的。
我个人根据临床和文献分析：热疗通过对局部或者全身的加热，血流加快，毛细血管扩张，不但可以减少肿瘤细胞形成癌栓，游动到血管外的机会，同时由于血流加快，淋巴细胞“赶赴现场”消灭肿瘤细胞的机会也增加了。其次，由于体温上升，免疫的活性或者某种免疫介质（或者酶）的活性也增加了。此外，由于温度的增加是否可以增加肿瘤细胞的抗原性也有待探讨。
热疗对于肿瘤治疗的机理中，应该增加上述的可能性。此外，最近有机构对120例找不出原因的肿瘤标志物升高的患者进行热疗，结果有80%的病人有显著下降。所以，这样的疗法是否值得用于亚健康患者提高免疫力的治疗值得我们探讨。还有就是是否可以与免疫治疗有协同作用？探讨治疗病毒性肝炎等病毒感染疾病。
热疗治疗的相关机制
从20世纪60年代有不少学者进行了高热对肿瘤细胞杀伤作用的系统研究。大量动物实验中得出：通过各种加热技术，使肿瘤组织温度升高41~45℃，并维持30min以上，即可杀灭肿瘤细胞。其中的作用机制可能是：热杀伤的作用靶区为细胞膜，以及对细胞骨架和细胞分裂的直接作用，也可能与细胞膜的通透性的继发改变有关。而这些动物实验又为热疗在人体恶性肿瘤综合治疗中提
供了依据。
1984年Kubota1试用热疗，放疗，化疗三者联合治疗膀胱癌，其中膀胱内温度控制为42~43℃，结果表明这三者联合治疗膀胱癌效果更好。随后在其他肿瘤，如头颈部肿瘤2，黑色素瘤3，乳腺癌4等肿瘤的治疗中，热疗也同时进入综合治疗过程中，结果显示结合热疗治疗肿瘤均较单一治疗获得更好的生存率。高热杀伤肿瘤细胞的作用机理也不断得到扩展5：1、抑制DNA，RNA及蛋白质合成：通过改变细胞膜的通透性，引起低分子蛋白外溢，破坏细胞核内遗传物质正常的生物学行为，使染色质结构发生改变导致细胞变性；2、对细胞酶的作用：高热作用后可使细胞溶酶体的活性升高从而加速癌细胞的破坏；3、
使细胞骨架散乱，细胞功能受损，导致细胞死亡；4、对免疫系统的作用：①高热可以增强机体的免疫功能，通过调节肿瘤血管淋巴细胞浸润、炎性细胞因子表达及肿瘤代谢以提高免疫功能6,7；②在另外的动物实验中8提示：温度在50~55℃时可以提高远处机体免疫功能，增强抗肿瘤效果和刺激内源性免疫反应；③高热治疗肿瘤还表现在识别肿瘤诱导抗肿瘤免疫反应，减少复发和转移的风险9。
随着分子生物学不断的发展，肿瘤相关复发转移机制的研究不断深入，有关热疗在肿瘤分子生物学行为中的作用不断被发现：在体外细胞实验中显示对细胞进行热处理后刺激细胞分泌HSP70，从而促进细胞的自噬及凋亡10；有学者研究发现热疗结合基因治疗（rAd-p53）晚期肿瘤，完全缓解率为13.60%(6/44)，部分缓解率为29.6%(13/44)，整体有效率为43.2%。在体外实验中显示11，进行热疗处理的荷瘤小鼠，其肿瘤中VEGF，Flt-1
及
Flk-1表达明显下降，通过抑制肿瘤血管形成发挥抗肿瘤作用。而在与基因治疗过程中热疗的作用可能为协同并增强rAd-p53的作用。
肿瘤热疗的分类及特点
本项目应用的是微波加热的方式，可以直接控制发热的位置、范围和控制有效的温度。这种加热方式不但不会对皮肤造成灼伤，而且可以准确定位。这是目前国际上最好的加热方式。
一、按加热范围
（一）、全身加热
通过热疗专业仪器使全身各部位得以加热，根据目前仪器功能提高，温度可达到46-50℃，但在进行全身热疗过程中注意头颈部散热降温，检测生命体征。但是目前热疗治疗过程中温度的控制尚无明确规定，需要进一步研究探讨热疗中何种温度范围是治疗效果佳，且患者副反应少。目前研究表明，加热到体温在38.5—39.0度是比较安全和相对有效的温度。这个温度已经在德国等欧洲国家所推崇。
（二）、区域加热
如进行恶性胸腹水治疗时，对胸部或腹部区域进行加热，达到治疗恶性胸腹水的目的。例如腹腔热化疗。
（三）、局部加热
利用专业热疗仪器针对性的进行特定部位恶性肿瘤的治疗，如进行子宫颈癌是可通过子宫颈皮肤投射处定位后加热，针对性强。可以在肿瘤局部加热，局部加热的温度可以适当升高。这种方法已经普遍使用。利用射频加热的方法不但不会让患者的皮肤灼伤，而且可以控制加热的温度和范围，使热疗不但可以控制，同时还可以定位。
二、按加热方法
（一）、经体表加热
热源经过体表作用于病变，此种方法为非损伤的治疗方法，是肿瘤热疗中最常见的加热方法。但这种方法很容易造成皮肤灼伤和治疗期间需要对患者麻醉。这样的方法已经开始淘汰。
（二）、经体表-体腔加热
其加热方法采用射频电容式经体表局部热透同时在体腔内放置体腔电极，同步进行加热。
（三）、体腔内加热
通过体腔内的电极或辐射器加热体腔内病变的方法称为体腔内加热法。
（四）、组织间加热
主要是通过把针状电极直接刺入肿瘤组织，直接加热肿瘤组织，这种加热方法可以在较短时间内将肿瘤组织内温度升高至60℃，多应用于肝，肺肿瘤的治疗。
（五）射频定位加热，这是我们目前的加热方式。优点就是透过皮肤直接在肿瘤或者大血管进行加热让局部或者全身达到治疗温度。优点不需要麻醉，安全可控。
肿瘤热疗的现况
一、高热合并放疗化疗治疗恶性肿瘤
（一）高热合并放疗治疗肿瘤
1、二者并用可使癌细胞存活率显著降低：实验表明，对培养的CHO细胞在37℃单纯放射线照射的存活率25.8±1.3%，单纯加热41℃，42℃，
43℃，
1小时存活率分别为100%，61.6±4.4%，17.7±1.7%。42℃高热与放射线并用生存率为3-5%，43℃高热与放射线并用的存活率为0.15-0.3%。
2、高热与放射线合并处理癌细胞有协同作用，从细胞的不同增殖期对高热，放射线敏感性的差别，细胞的供氧状况对高热和放射线杀癌作用影响中可以得到答案：位于肿瘤中心部分的癌细胞处于缺氧状态对放射线不敏感，放射治疗疗程后不能完全被杀灭往往成为肿瘤复发的根源；而高热对肿瘤中心部分处于缺氧状态的癌细胞杀伤作用显著。血循环、供氧良好的肿瘤周边部分对高热有抵抗性，但容易被放射线杀伤。对放射线抗拒的S期细胞也容易被高热杀伤。可见高热与放射线并用治疗恶性肿瘤发挥各自优势、互补不足的协同或相乘作用，因此二者并用治疗恶性肿瘤疗效倍增。高热还可以提高肿瘤周边部分细胞的含氧量，防止肿瘤细胞因缺氧而减弱放射线的杀伤作用。
3、高热与放射线并用的次序和两种间隔时间：有一下几种不同意见：（1）先高热后放射治疗效果好，而且两者之间的间隔时间越短越好；（2）先放射后高热治疗效果好，而且两者间隔时间再2-6小时最好；（3）高热与放射线并用的先后次序对疗效无明显影响。以上的意见分歧只有通过更多类型的实验研究和严格的临床试验进一步解决。
（二）高热合并化疗治疗肿瘤
1、高热可以使作用于肿瘤的化疗药物浓度提高：实验表明，使动物体温将至23℃，肢体局部用射频电磁感应透热，应用标记的化疗药物灌注治疗肢体肿瘤。发现局部温度达到41~42℃时肿瘤药物的浓度较23℃增多2-3倍。
2、高热与化疗药物并用提高化疗药物的抗肿瘤作用：体外实验表明42℃，2小时可以使一些化疗药物的杀癌效应增强10-100倍，用博来霉素和43℃高热合并处理CHO细胞有相乘的杀癌细胞效果，在37℃博来霉素20ug/ml时细胞的存活率是40%，单用43℃高温时存活率为50%，两者合并处理时存活率下降至0.1%。
3、抗癌药物与高热并用时的抗癌效应：各类不同的抗癌药物在高热条件下的作用机制可能不同，以下几种化疗药物与高热并用时产生综合效应的情况：顺铂合并高热43℃有相乘或相加作用；阿霉素合并高热42-43℃有相乘作用；卡氮芥合并高热43℃有相乘或相加作用；博来霉素合并高热41℃作用不增强，合并高热43℃则作用增强。
三、单纯高热治疗恶性肿瘤
由于热透技术和测量技术尚不完善，以及考虑到患者在接受热疗时的安全性，单纯热疗治疗恶性肿瘤选择比较严格，一般只选择浅表肿瘤，放疗及化疗后复发的晚期恶性肿瘤或不宜放化疗，手术的晚期肿瘤患者。而且在进行单纯热疗时肿瘤细胞必须达到42.5℃以上。
全身热疗的治疗周期为7天一次，一疗程为3-4次。
二、热疗对机体的热损伤
哺乳动物完整皮肤产生热损伤的临界温度在44.5±0.5℃，人体不同组织对热的敏感性不同，但加热后组织温度每上升1℃，细胞代谢率升高10—15%。皮肤在加热过程中也会出现灼伤，因此在进行热疗治疗过程中准确测温，控制表皮温度，并采取体表冷却措施。对内脏器官组织的热损伤，有专家指出：肝组织可耐受45℃持续1小时，不会发生热损伤。食管，膀胱，子宫对热耐受性高。以下组织及器官在进行热透治疗时应特别注意掌握剂量：睾丸，眼睛，脑组织，心脏，肝脏。
肿瘤热疗的国内现况
以德国产及国产热疗仪器为代表阐述。
广州中医药大学祈福医院采用德国HECKEL公司产HT-2000M型全身热疗机，属红外线-A放射仪。由四个射线态辐射源（4×300W）及高闪式铝制热阻薄膜吊舱组成。加热原理：将病人置于吊舱内，利用红外线辐射加温，通过皮肤传导入皮内，经血液循环使病人体温由正常逐渐升高，持续6h左右（升温1.5h，恒温3h，降温1.5h），体温最高达40.5℃～41.8℃，升温至38.5℃左右给予适量静脉麻醉剂催眠，帮助患者在可忍受的状态下完成治疗。达到恒温时静脉滴入化疗药物，利用热效应诱导肿瘤细胞凋亡，直接杀伤肿瘤细胞，增强化疗、放疗效果。因仪器结构与产热原理易发生脂肪过热
；调节困难，因此案例中病患需要在手臂覆盖织物，其中有1例是因为测压黑胶管暴露、吸热过多，病人手臂覆盖织物单薄，胶管热量传导至皮肤引起右肘部烫伤，呈条索状，为血压计输气胶管灼痕。
武汉市中心医院热疗中心采用先科医疗SRI全身热疗系统临床试验报告：入组经组织病理学和/或细胞学检查确诊的复发转移性晚期肿瘤患者31例。单纯全身热疗
10例，每2周1次，2-3次为一疗程；全身热疗
化疗21例，于每个化疗周期第1日同时行全身热疗和化疗。全身热疗平均每次约240分钟，其中维持直肠温度39.5-40.1℃，
100-120分钟，2次为1疗程。测温点以直肠温度为准（肛缘上10厘米直肠壁），治疗结束后4周行疗效评价。疗效评价：生活质量：癌性疼痛缓解率为100%
(10/10；食欲增进率83.9% (26/31)；精神状态改善83.9%
(26/31)；睡眠改善74.1%
(20/27)；KPS评分提高20分80.6%
(25/31)。肿瘤情况评价：CR 0、PR
41.9%(13/31)、 SD 54.8%(17/31)、
PD3.2%(1/31)。副反应：10例单纯全身热疗患者于39.5℃以上，除偶有轻度胸闷感外，余无其它异常症状；21例全身热疗
化疗者（按WHO化疗急性和亚急性毒性反应分度标准）Ⅰ-ⅡWBC减少61.9%(13例)，Ⅰ-Ⅱ度恶心呕吐(14例)66.1%，未出现Ⅲ-Ⅳ度血液和非血液系统毒性反应。随访结果显示，经SRI全身热疗系统治疗后肿瘤中位进展时间为4月，6个月的生存率达100%，一年的生存率达74.2%。由此证实以SRI全身热疗系统实施全身热疗及联合化疗对抑制肿瘤生长，逆转肿瘤的耐药性，提高化疗的疗效，保护骨髓造血功能,增强晚期肿瘤病人免疫功能等方面具有比较明显作用。SRI全身热疗系统采用双热源专利技术，对病人实施清醒状态下的全身热疗，操作简便,
系统设计科学，运行稳定可靠，匹配性能良好
，测温准确，温控实现计算机闭环实时控制，稳定可靠，并配有血流动力学实时显示系统和心电监测系统，从而确保了治疗的安全性。
目前恶性肿瘤的治疗越来越重视综合治疗的作用，有关热疗的研究中也提示其通过抑制肿瘤血管形成，增强机体免疫功能，促进细胞凋亡等方面发挥抗肿瘤的作用；因此无论热疗单独治疗肿瘤，或者热疗通过增强放疗，化疗的疗效治疗肿瘤，其在肿瘤的综合治疗中具有很大的前景。
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德国在利用热疗与生物治疗结合治疗中晚期肿瘤取得了显著的效果。北京大学肿瘤医院使用P53标志后热疗，治疗效果也是十分明显。总38例
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男16例，女22例
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均49.8岁（年龄段20-72岁）
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原发8例（胰头癌3例，卵巢癌2例，胃癌2例，肉瘤1例）
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复发30例（手术后复发29例，放疗后复发1例）
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CR：6例，PR：14例，SD：12例，PD：6例
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有效率（CR＋PR）52.6％（20/38）
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临床获益率（
CR＋PR＋SD）84.2％（32/38）
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恶化为15.8％(6/38)
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中位生存时间11个月（CI
9-13）
1，2，3年生存率36.9%，14.8%，4.9%
对于终末期的肿瘤，这样的治疗效果已经是一个可喜的进步。
