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246年5月，秦庄襄王病逝，嬴政继立（13岁），吕不韦、李斯、蒙骜等辅政。嬴政尊奉吕不韦为相邦，称他为“仲父”。
前244年，秦王赢政派蒙骜率军攻韩，夺取13座城池。
前242年，秦王赢政派蒙骜率军攻魏，夺取魏国的酸枣（今河南延津）、燕、虚、长平（今河南西华）、雍丘（今河南杞县）、山阳（今河南焦作）等20座城池，设置为东郡（治所在今河南濮阳）。
前241年，庞煖率赵魏韩楚卫5国联军收复了秦国从赵国夺去的寿陵一地。然后5国联军分路攻秦，进展顺利，至蕞（今陕西临潼北）时与吕不韦所率秦军相遇。秦军突袭楚营，楚军东撤，其他各军也撤兵。
嬴政母亲赵姬常常和吕不韦暗通。吕不韦唯恐事情败露，就将门客嫪毐送给赵姬。赵姬让嫪毐假充宦官，留在身边暗通。后来赵姬怀孕了，怕别人知道，就和嫪毐迁到雍地居住。
前238年，有人告发嫪毐实际并不是宦官，常常和赵太后私通，并生下两个儿子。嬴政命严查此事，派昌平君芈启与昌文君（同为楚国公子）平定嫪毐，并留赵太后居住雍城不准回咸阳。
前237年10月，秦王嬴政免了吕不韦的职务，把吕不韦遣往河南的封地，并接赵太后回归咸阳。芈启接任相邦之位。
前236年，秦将王翦率军攻赵，夺取赵国邺地9城。
前235年，嬴政写信给吕不韦说：“你对秦国有何功劳？你对秦王有什么血缘关系？还号称仲父。你与家属都迁到蜀地去！”吕不韦害怕，喝下酖酒自杀。
前234年，秦王嬴政派桓齮率秦军攻取赵国的平阳（今河北省邯郸市磁县东南），武城（今山东省武城西）。
前233年，桓齮又率秦军攻赵，赵王迁派大将军李牧率部在肥之战中大破秦军。
前232年，嬴政又派秦军兵分南北两路攻赵。李牧采取南守北攻，集中兵力各个击破的策略，派司马尚在南边邯郸一线据守，自率主力北进，在番吾击败北路秦军。随后，李牧率主力回师邯郸，与司马尚合击南路秦军。南路秦军料难获胜而撤退。
前230年，嬴政派内史腾攻韩，俘虏了韩王安，韩亡。
前229年，王翦领几十万秦军围攻邯郸。赵王迁命李牧、司马尚全力抗秦。王翦知道有李牧在，秦军难以获胜，遂派人进入邯郸重金收买郭开，让郭开散布流言说李牧、司马尚准备叛赵。赵王迁立即派赵葱和颜聚去代替李牧和司马尚。李牧接到换将命令后，认为“将在外，君命有所不受”，赵王迁指使赵葱暗中设置圈套斩杀了李牧，司马尚则被废弃不用。
前228年春，王翦率秦军向邯郸发起猛攻，大败赵军，赵葱战死。秦军攻下邯郸后，俘赵王迁，赵亡。赵国公子赵嘉逃代（今河北蔚县东北）。
前227年，秦军攻燕甚急，燕国太子丹派荆柯去刺杀秦王。到秦都咸阳后，荆轲行刺失败。秦王嬴政对燕国派人行刺非常恼怒，派王翦与李信领军攻燕。燕王喜和太子丹退保辽东，李信率军紧追不舍。代王赵嘉（赵王迁兄）致信燕王喜说：“秦军之所以追得这么紧，是想得到太子丹。如果大王能杀太子丹献给秦王，燕国就能保住。”燕王喜派人斩杀太子丹，并将其首级献给秦国。
前226年，嬴政派李信和蒙恬率兵20万伐楚。昌平君芈启被免去秦相职务，改派往郢陈安抚楚人。芈启在郢陈反秦，得到项燕楚军的响应，收复了失地，秦军大败。嬴政改派王翦统领60万大军伐楚。
前225年，王贲率军攻魏，引黄河之水灌淹魏都大梁（今河南开封），大梁城墙垣塌，秦军杀死魏王假，魏亡。
前223年，王翦率秦军大破楚军，杀了项燕。同年，秦王赢政任屠睢为国尉，领50万大军分5路征伐南方。
前222年，秦军俘杀楚王负刍，灭楚。后来，芈启在淮南被拥立为楚王，又被蒙武率秦军来攻，芈启兵败自杀。同年，赢政派王贲与李信率军攻取燕国辽东，俘杀燕王喜，燕亡。接着，王贲回军攻打代地，俘虏代王赵嘉。
前221年，王贲率军从燕国南下攻打齐都临淄，赢政派陈驰诱骗齐王建，说只要他降秦，秦国便赐给他500里的封地。齐王建相信了，齐亡。秦王赢政把齐王建安置在边远的荒僻山区，不供给齐王建食物，齐王建被饿死。
赢政灭6国后，认为自己“德兼三皇，功过五帝”，遂自称“始皇帝”，采纳李斯提出的“郡县制”、“书同文”、“车同轨”等建议，并修筑长城、驰道和直道。
前214年春，秦始皇派蒙恬率秦军北攻匈奴，匈奴败逃，秦置九原郡。
前210年，秦始皇巡游时在河北沙丘（今河北广宗县大平台乡大平台村南）去世，终年49岁。宦官赵高胁迫李斯发动“沙丘之变”，修改了秦始皇的传位诏书，指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，逼迫他们自尽，改立胡亥，为秦二世。
秦始皇陵位于陕西省西安市临潼区骊山北麓，周长2000米，高达55米。
河北省邯郸市串城街建了秦始皇出生地纪念馆。
前244年，秦王赢政派蒙骜率军攻韩，夺取13座城池。
前242年，秦王赢政派蒙骜率军攻魏，夺取魏国的酸枣（今河南延津）、燕、虚、长平（今河南西华）、雍丘（今河南杞县）、山阳（今河南焦作）等20座城池，设置为东郡（治所在今河南濮阳）。
前241年，庞煖率赵魏韩楚卫5国联军收复了秦国从赵国夺去的寿陵一地。然后5国联军分路攻秦，进展顺利，至蕞（今陕西临潼北）时与吕不韦所率秦军相遇。秦军突袭楚营，楚军东撤，其他各军也撤兵。
嬴政母亲赵姬常常和吕不韦暗通。吕不韦唯恐事情败露，就将门客嫪毐送给赵姬。赵姬让嫪毐假充宦官，留在身边暗通。后来赵姬怀孕了，怕别人知道，就和嫪毐迁到雍地居住。
前238年，有人告发嫪毐实际并不是宦官，常常和赵太后私通，并生下两个儿子。嬴政命严查此事，派昌平君芈启与昌文君（同为楚国公子）平定嫪毐，并留赵太后居住雍城不准回咸阳。
前237年10月，秦王嬴政免了吕不韦的职务，把吕不韦遣往河南的封地，并接赵太后回归咸阳。芈启接任相邦之位。
前236年，秦将王翦率军攻赵，夺取赵国邺地9城。
前235年，嬴政写信给吕不韦说：“你对秦国有何功劳？你对秦王有什么血缘关系？还号称仲父。你与家属都迁到蜀地去！”吕不韦害怕，喝下酖酒自杀。
前234年，秦王嬴政派桓齮率秦军攻取赵国的平阳（今河北省邯郸市磁县东南），武城（今山东省武城西）。
前233年，桓齮又率秦军攻赵，赵王迁派大将军李牧率部在肥之战中大破秦军。
前232年，嬴政又派秦军兵分南北两路攻赵。李牧采取南守北攻，集中兵力各个击破的策略，派司马尚在南边邯郸一线据守，自率主力北进，在番吾击败北路秦军。随后，李牧率主力回师邯郸，与司马尚合击南路秦军。南路秦军料难获胜而撤退。
前230年，嬴政派内史腾攻韩，俘虏了韩王安，韩亡。
前229年，王翦领几十万秦军围攻邯郸。赵王迁命李牧、司马尚全力抗秦。王翦知道有李牧在，秦军难以获胜，遂派人进入邯郸重金收买郭开，让郭开散布流言说李牧、司马尚准备叛赵。赵王迁立即派赵葱和颜聚去代替李牧和司马尚。李牧接到换将命令后，认为“将在外，君命有所不受”，赵王迁指使赵葱暗中设置圈套斩杀了李牧，司马尚则被废弃不用。
前228年春，王翦率秦军向邯郸发起猛攻，大败赵军，赵葱战死。秦军攻下邯郸后，俘赵王迁，赵亡。赵国公子赵嘉逃代（今河北蔚县东北）。
前227年，秦军攻燕甚急，燕国太子丹派荆柯去刺杀秦王。到秦都咸阳后，荆轲行刺失败。秦王嬴政对燕国派人行刺非常恼怒，派王翦与李信领军攻燕。燕王喜和太子丹退保辽东，李信率军紧追不舍。代王赵嘉（赵王迁兄）致信燕王喜说：“秦军之所以追得这么紧，是想得到太子丹。如果大王能杀太子丹献给秦王，燕国就能保住。”燕王喜派人斩杀太子丹，并将其首级献给秦国。
前226年，嬴政派李信和蒙恬率兵20万伐楚。昌平君芈启被免去秦相职务，改派往郢陈安抚楚人。芈启在郢陈反秦，得到项燕楚军的响应，收复了失地，秦军大败。嬴政改派王翦统领60万大军伐楚。
前225年，王贲率军攻魏，引黄河之水灌淹魏都大梁（今河南开封），大梁城墙垣塌，秦军杀死魏王假，魏亡。
前223年，王翦率秦军大破楚军，杀了项燕。同年，秦王赢政任屠睢为国尉，领50万大军分5路征伐南方。
前222年，秦军俘杀楚王负刍，灭楚。后来，芈启在淮南被拥立为楚王，又被蒙武率秦军来攻，芈启兵败自杀。同年，赢政派王贲与李信率军攻取燕国辽东，俘杀燕王喜，燕亡。接着，王贲回军攻打代地，俘虏代王赵嘉。
前221年，王贲率军从燕国南下攻打齐都临淄，赢政派陈驰诱骗齐王建，说只要他降秦，秦国便赐给他500里的封地。齐王建相信了，齐亡。秦王赢政把齐王建安置在边远的荒僻山区，不供给齐王建食物，齐王建被饿死。
赢政灭6国后，认为自己“德兼三皇，功过五帝”，遂自称“始皇帝”，采纳李斯提出的“郡县制”、“书同文”、“车同轨”等建议，并修筑长城、驰道和直道。
前214年春，秦始皇派蒙恬率秦军北攻匈奴，匈奴败逃，秦置九原郡。
前210年，秦始皇巡游时在河北沙丘（今河北广宗县大平台乡大平台村南）去世，终年49岁。宦官赵高胁迫李斯发动“沙丘之变”，修改了秦始皇的传位诏书，指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，逼迫他们自尽，改立胡亥，为秦二世。
秦始皇陵位于陕西省西安市临潼区骊山北麓，周长2000米，高达55米。
河北省邯郸市串城街建了秦始皇出生地纪念馆。