1.靶点机制
经典信号通路 PAM，即磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路在多种肿瘤中异常激活，参与调控肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等生命过程，也是抗肿瘤药物研发所关注的重要通路。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置，具有 3 种亚型，AKT1、AKT2 和 AKT3，三者具有高度相似的结构，均由氨基末端的 PH结构域、中部的激酶结构域（ATP 结合域）和羧基末端的调节结构域组成。首先，PH 结构域 与 PIP2 及 PIP3 特异性结合，使 AKT 定位于细胞膜上；其次，激酶域将 ATP 的磷酸基团转移到底物苏氨酸上使其磷酸化，导致 AKT 具有部分活性；最后，调节域丝氨酸位点的磷酸化使 AKT 活性进一步提高，其活性结构得到进一步稳定。AKT 可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等调节细胞功能，如 AKT 磷酸化 TSC1/TSC2 复合体（tuberous sclerosiscomplex）并激活 mTORC（mTOR 复合体），激活蛋白翻译，促进细胞生长。AKT 通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而参与抗凋亡；磷酸化 Bcl-2 家族成员 BAD，阻止其与Bcl-XL 结合启动凋亡。AKT 磷酸化转录因子 FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录激活作用，AKT 激活导致 NF-κB 的抑制剂降解，增加核转录因子 NF-κB 核转位，激活其靶基因从而促进细胞迁移和侵袭等。PTEN 突变或缺失、AKT1/ AKT2/ AKT3/PIK3CA 突变或如扩增等都会引起 AKT 信号通路的过度激活，是驱动癌症生长关键途径之一，AKT 信号通路的失调在复发性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤种中更为普遍。
经典信号通路 PAM，即磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路在多种肿瘤中异常激活，参与调控肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等生命过程，也是抗肿瘤药物研发所关注的重要通路。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置，具有 3 种亚型，AKT1、AKT2 和 AKT3，三者具有高度相似的结构，均由氨基末端的 PH结构域、中部的激酶结构域（ATP 结合域）和羧基末端的调节结构域组成。首先，PH 结构域 与 PIP2 及 PIP3 特异性结合，使 AKT 定位于细胞膜上；其次，激酶域将 ATP 的磷酸基团转移到底物苏氨酸上使其磷酸化，导致 AKT 具有部分活性；最后，调节域丝氨酸位点的磷酸化使 AKT 活性进一步提高，其活性结构得到进一步稳定。AKT 可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等调节细胞功能，如 AKT 磷酸化 TSC1/TSC2 复合体（tuberous sclerosiscomplex）并激活 mTORC（mTOR 复合体），激活蛋白翻译，促进细胞生长。AKT 通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而参与抗凋亡；磷酸化 Bcl-2 家族成员 BAD，阻止其与Bcl-XL 结合启动凋亡。AKT 磷酸化转录因子 FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录激活作用，AKT 激活导致 NF-κB 的抑制剂降解，增加核转录因子 NF-κB 核转位，激活其靶基因从而促进细胞迁移和侵袭等。PTEN 突变或缺失、AKT1/ AKT2/ AKT3/PIK3CA 突变或如扩增等都会引起 AKT 信号通路的过度激活，是驱动癌症生长关键途径之一，AKT 信号通路的失调在复发性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤种中更为普遍。