75.《他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识》（2024）要点
2024-06-07 20:12阅读：
《他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识》（2024）要点
摘要
他汀不耐受是指患者服用他汀类药物后出现一种或多种他汀类药物相关不良反应，减量或停用他汀类药物可改善，重启后再次出现的临床现象。他汀不耐受的相关报道并非少见，但真实世界中他汀不耐受的临床诊断与处理存在一定的困惑或误区，包括缺乏统一的定义和诊断标准、诊断的把握度偏宽、处理策略欠科学等问题，这在一定程度上阻碍了他汀类药物的科学、合理地使用。据此，本共识全面复习全球他汀不耐受相关研究数据，参考国外他汀不耐受相关指南与共识，提出适合我国人群的他汀不耐受的基本定义，并推荐相应的诊断标准及处理策略，以期改善我国人群他汀类药物的临床应用现状，进而提高动脉粥样硬化性心血管疾病的防治水平。
他汀类药物用于心血管疾病（CVD）一级预防和二级预防的临床价值无可争议，其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、减少CVD发病及死亡风险的益处已在大量研究及广泛人群中得到证实，是国内外众多指南一致推荐的血脂管理及防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的基石药物。近年来，随着他汀类药物应用人群的不断扩大、新型降脂药物的相继问世，医学信息的可及性增加和大众媒体科普宣讲的普及，有关他汀类药物使用的顾虑有增加趋势，他汀不耐受诊断与处理的问题逐渐突出。尽管国内外多个学术机构/组织相继发布了他汀不耐受相关指南或共识，但他汀不耐受的
定义和诊断标准并不完全一致，致使临床实践中他汀不耐受的诊断与处理尚欠科学，他汀不耐受被高估的情况时有发生。多项研究提示，我国人群的他汀类药物使用率和血脂达标率明显低于发达国家，究其原因，主要与患者对他汀类药物相关不良反应的担忧及临床医师对他汀不耐受的诊断与处理欠规范有关。
1
中国人群他汀类药物的应用现状
中国人群血脂异常的患病率高，治疗率、达标率低，这是我国CVD负担持续加重的主要原因之一。
总体上，中国人群中他汀类药物相关不良反应发生率为7.46%，肝脏症状和肌肉症状发生率均低于1.5%。目前有关中国人群他汀不耐受的文献较少，难以评估整体情况，且文献中他汀不耐受的诊断标准不一致但整体相对宽松，提示临床中他汀不耐受可能被高估。因此，亟待正确识别和处理他汀不耐受，合理使用他汀类药物。有关中国人群应用他汀类药物安全性的汇总分析及随机对照研究见表1。
2
他汀不耐受的历史回顾与定义
2.1
他汀不耐受的历史回顾
近年来，随着他汀类药物使用数量的快速增长，新型降脂药物的不断问世，临床上对他汀不耐受的关注程度呈增加趋势（图1）。他汀不耐受已成为一个公认的术语，诸多学术机构相继提出了他汀不耐受的定义和（或）诊断标准。
2.2
他汀不耐受的定义
专家意见1
他汀不耐受指患者服用他汀类药物后出现一种或多种他汀类药物相关不良反应，经减量或停用他汀类药物可改善，重启后再次出现的临床现象。依程度差异，他汀不耐受可分为完全他汀不耐受和部分他汀不耐受。
3
他汀不耐受的诊断标准
在怀疑他汀不耐受的情况下，医务人员需分析以下四个要素，如同时满足方可诊断为他汀不耐受：（1）临床表现：主观症状（如肌痛、无力）和（或）客观实验室检查（如CK、ALT、AST）异常。（2）使用他汀类药物的种类和剂量：患者不能耐受≥2种他汀类药物，其中一种为最低每日剂量（如阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg、辛伐他汀5mg、匹伐他汀1mg、普伐他汀10mg、氟伐他汀20mg、洛伐他汀20mg）。（3）时间和因果关系：在开始使用他汀类药物或增加剂量后出现不良反应，停药后缓解，再次用药后重新出现。（4）排除其他可能原因：与其他疾病和药物相互作用相关的可能性较低。
专家意见2
他汀不耐受的诊断除注重临床表现和实验室检查异常外，需明确他汀类药物的使用与不良反应及检测异常之间的因果关系，且患者不能耐受至少2种他汀类药物，其中一种为最低每日剂量。
4
他汀不耐受的主要临床表现
他汀不耐受主要表现为用药后出现的不良反应，肌肉不良反应和肝功能异常最为常见。
肌肉不良反应：
包括肌痛、肌炎、肌病和横纹肌溶解，大多数情况下不伴CK升高。肌肉不良反应的临床表现异质性较大，表现为症状、生物标志物和严重程度存在明显的差异。应首先排除由慢性体力活动或既往存在的肌肉疾病所致。为了便于区分和处理不同程度的肌肉不良反应，本共识建议根据CK升高梯度定义肌肉不良反应的类别和程度。
肌痛定义为肌肉疼痛或无力，CK≤1×正常值上限（ULN）；
肌炎，1×ULN
肌病，10×ULN
横纹肌溶解最为严重，表现为CK>40×ULN，由肌纤维坏死引起，伴肾功能衰竭，急需就医甚至住院。真实世界中，CK>10×ULN的情况极少发生。
肝功能异常：
相对常见，主要表现为一过性、无症状的转氨酶升高，ALT/AST很少超过3×ULN（发生率约1%），严重肝损伤极为罕见（发生率约0.001%）。认识此特点对他汀不耐受的科学诊断十分重要。
专家意见3
他汀不耐受主要表现为肌肉不良反应和肝功能异常，后者相对常见，主要表现为一过性、无症状、ALT/AST<3×ULN的转氨酶升高。他汀类药物相关的其他不良反应包括新发糖尿病等，不列入他汀不耐受的范畴。
5
他汀不耐受的相关因素
5.1
客观因素
5.2
主观因素
5.2.1 反安慰剂/反药物效应
5.2.2
媒体的负面报道
专家意见4
他汀不耐受的发生与诊断的影响因素较多，主要受客观因素如药物相互作用等的影响。主观因素在他汀类药物不良反应的发生与诊断中起到一定的作用，需仔细甄别。
6
他汀不耐受的临床处理
当决定处方他汀类药物时，要对患者进行充分的教育，包括药物的用法用量、注意事项、心血管获益、依从治疗的重要性等。要确保患者对他汀类药物治疗的益处有足够了解，尽量减少对降脂治疗的不必要担忧和媒体信息的干扰。当诊断他汀不耐受时，评估可改变的危险因素很重要，纠正这些因素可提高对他汀类药物的耐受性。
6.1
他汀类药物相关肌肉症状的处理流程
6.2
肝功能异常的处理流程
专家意见5
发现他汀不耐受时，应仔细评估和纠正可改变的危险因素，从而提高患者对他汀类药物的耐受性。如果出现严重不良反应，无论是否与他汀类药物有因果关系，都应及时处理。若出现他汀类药物相关肌肉症状和（或）CK>4×ULN，需停用他汀类药物，并密切监测。若ALT/AST升高至≥3×ULN及合并总胆红素升高，应酌情减量或停药，2～4周后复查转氨酶。
6.3
他汀不耐受患者降脂药物治疗方案的调整
《中国血脂管理指南（2023年）》强调生活方式干预是中国人群降脂治疗的基础，中等强度他汀类药物作为降脂达标的起始治疗。他汀不耐受患者药物治疗调整方案应遵循这些基本要点。
6.3.1
部分他汀不耐受患者的治疗选择
对于部分他汀不耐受患者，选择基于他汀类药物的调整方案有助于排除虚假的他汀不耐受和防止他汀不耐受再次发生。首先，换用另一种他汀类药物，可降低不良反应发生风险、依从性。其次，使用较低剂量的强效他汀类药物，在降低他汀不耐受风险的同时有效降低LDL-C。第三，减少给药频率，可提高耐受性和依从性。
若LDL-C不能达标，可在他汀类药物基础上联用非他汀类药物。
6.3.2
完全他汀不耐受患者的治疗选择
对于完全他汀不耐受患者，需采用非他汀类药物方案。几种非他汀类药物可不同程度地降低LDL-C： 胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）降低15%～22%、胆汁酸螯合剂降低18%～25%，PCSK9抑制剂降低约60%，贝派地酸降低约20%。同时，依折麦布、PCSK9抑制剂和贝派地酸的肌肉不良反应发生率均较低。
专家意见6
对于部分他汀不耐受患者，调整他汀类药物种类、剂量、给药频率后通常可继续使用他汀类药物，也可选择天然的他汀制剂，若血脂不能达标应联合非他汀类药物。对于完全他汀不耐受的患者需换用非他汀类药物。
7
结语
他汀不耐受是药物治疗中的专有名词，是他汀类药物治疗的特有现象。他汀不耐受并不罕见，其临床意义是可能影响ASCVD的整体防治。临床实践中，确诊他汀不耐受需要根据诊断标准进行仔细检查和评估，以排除部分非确诊病例。他汀不耐受主要表现为肌肉不良反应和肝功能异常，但大多数并非他汀类药物所致。因此，对于ASCVD及高风险患者，应将降低LDL-C和预防CVD作为首要目标，科学地诊断和处理他汀不耐受十分重要。与血脂管理目标未能实现的后果相比，他汀相关不良反应风险是次要的。可疑他汀不耐受时，应依据标准流程综合评估，以最大限度地保障他汀类药物的临床效益，同时兼顾安全。这有助于提高我国人群的他汀类药物使用率，减少简单的他汀类药物停用现象，夯实他汀类药物在血脂管理中的基石地位，提升我国人群血脂达标率。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识》（2024）编写〕
（本共识刊登于《中国循环杂志》2024年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）
2024.2.29
